[논문 리뷰] A stochastic modeling framework for single cell migration: coupling contractility and focal adhesions

Aydar Uatay|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 26.

Cellular Mechanics and Interactions참고 문헌 87인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 단일 세포 이동을 위한 최소한의 확률적 모델링 프레임워크를 제안하며, 결정론적 아크티모이신 수축성과 확률적 점착성 부착 동역학을 결합하여 조각적 결정론적 마르코프 과정을 도출한다. 이 과정은 비정상적 확산, 방향성 이동, 접촉 유도와 같은 실험적으로 관찰된 행동을 재현한다. 모델은 가우시안 노이즈를 가정하는 대신 기계적 기반의 점착성 동역학을 통해 세포 이동의 내재된 무작위성을 포착한다.

ABSTRACT

The interaction of the actin cytoskeleton with cell-substrate adhesions is necessary for cell migration. While the trajectories of motile cells have a stochastic character, investigations of cell motility mechanisms rarely elaborate on the origins of the observed randomness. Here, guided by a few fundamental attributes of cell motility, we construct a minimal stochastic cell migration model from ground-up. The resulting model couples a deterministic actomyosin contractility mechanism with stochastic cell-substrate adhesion kinetics, and yields a well-defined piecewise deterministic process. Numerical simulations reproduce several experimentally observed results, including anomalous diffusion, tactic migration, and contact guidance. This work provides a basis for the development of cell-cell collision and population migration models.

연구 동기 및 목표

• 실험적으로 관찰된 무작위 궤적을 포착하는 최소한의 기계적 기반 확률적 단일 세포 이동 모델을 개발하기 위해.
• 세포 이동의 무작위성의 근본 원인을 외부 노이즈로 보는 대신, 무작위적 점착성 동역학에서 기인한다는 것을 설명하기 위해.
• 결정론적 수축성과 무작위적 점착성 사건을 잘 정의된 조각적 결정론적 과정으로 통합하기 위해.
• 초과확산 이격, 접촉 유도, 방향성 이동과 같은 핵심 실험 현상을 가우시안 노이즈를 가정하지 않고 재현하기 위해.
• 미래 연구를 위한 다세포 시스템, 세포-세포 충돌 및 집단 수준의 이동 모델링 기반을 마련하기 위해.

제안 방법

• 모델은 결정론적 운동(아크티모이신 수축성에 의해 구동됨)과 무작위적 점착성 사건이 번갈아 가며 발생하는 조각적 결정론적 마르코프 과정 프레임워크를 사용한다.
• 점착성 동역학은 기계생물학 원칙에서 유도된 비율을 갖는 연속 시간 마르코프 점프 과정으로 모델링되며, 가정된 분포가 아닌 것이다.
• 점착성(해리)의 전이 비율은 국소적 기계적 및 생화학적 신호, 특히 Rho GTPase 활성도와 기질 변형에 기반한다.
• 수치 시뮬레이션은 결정론적 단계의 ODE 통합과 거절 샘플링 및 점착성 비율의 보간을 통한 무작위 사건 시점 예측을 조합한 하이브리드 알고리즘을 사용한다.
• 결정론적 단계 동안 시간 통합된 점착성 비율을 정확한 사건 시점 예측을 위해 보간 방법(앞서, 뒤로, 평균, 선형)을 사용한다.
• 점착성 사건의 전이 측도는 가능한 반응 유형의 이산 분포에서 효율적으로 샘플링하기 위해 Vose Alias Method를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 결정론적 수축성과 무작위적 점착성 동역학 간의 상호작용으로 어떻게 확률적 세포 이동 궤적이 발생할 수 있는가?
• RQ2 최소한의 기계적 기반 모델이 초과확산 및 접촉 유도와 같은 비가우시안 이동 패턴을 실험적으로 관찰된 바와 같이 재현할 수 있는가?
• RQ3 점착성 부착 동역학이 단일 세포 이동에서 관찰되는 무작위성의 근원으로서 수행하는 역할은 무엇인가?
• RQ4 최소한의 가정으로서 전체 세포 이동 주기의 정확한 모의를 가능하게 하는 조각적 결정론적 과정을 어떻게 구성할 수 있는가?
• RQ5 이 프레임워크는 집단 세포 이동 및 세포-세포 상호작용 모델링의 기초로 활용될 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 비정상적 확산을 성공적으로 재현하였으며, 제곱 이격이 시간에 따라 초선형적으로 증가하는 경향을 보이며, 이는 이동 중 세포에서 실험적으로 관찰된 바와 일치한다.
• 외부 자극에 대한 방향성 이동은 비대칭적인 수축성과 점착성 동역학을 통해 구현되었으며, 방향성 유도 신호가 없더라도 가능하다.
• 기질 표면의 기하학적 구조에 따라 세포 이동이 정렬되는 접촉 유도 현상은 점착성 동역학을 국소적 기질 기하학과 연결함으로써 정확히 재현되었다.
• 모델은 비가우시안적이고 지속적인 무작위 보행을 생성하며, 장거리 상관관계를 반영하여 세포 이동의 진정한 무작위 성격을 반영한다.
• 수치 시뮬레이션은 조각적 결정론적 과정 프레임워크가 최소한의 계산 오버헤드로 세포 이동을 효율적이고 정확하게 시뮬레이션할 수 있음을 확인하였다.
• 이 프레임워크는 수학적으로 일관되고 생물학적으로 타당한 기반을 제공하며, 향후 다세포 시스템, 세포-세포 충돌 및 집단 수준의 이동 모델링으로의 확장에 기여할 수 있다.