[논문 리뷰] A three-state prediction of single point mutations on protein stability changes

Emidio Capriotti, Piero Fariselli외 2명|ArXiv.org|2007. 05. 10.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 17인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 단일 아미노산 치환을 안정화(ΔΔG > 0.5 kcal/mol), 비안정화(ΔΔG < -0.5 kcal/mol), 중성(|ΔΔG| ≤ 0.5 kcal/mol)로 분류하는 삼상 지원벡터기반 예측기(SVM)를 소개한다. 이는 아미노산 서열 또는 3차원 구조 정보를 기반으로 한다. 서열 기반 예측에서는 52%의 정확도를, 구조 기반 예측에서는 58%의 정확도를 기록하여 무작위 예측보다 유의하게 뛰어나며, 각각 상관계수는 0.30과 0.39이다.

ABSTRACT

A basic question of protein structural studies is to which extent mutations affect the stability. This question may be addressed starting from sequence and/or from structure. In proteomics and genomics studies prediction of protein stability free energy change (DDG) upon single point mutation may also help the annotation process. The experimental SSG values are affected by uncertainty as measured by standard deviations. Most of the DDG values are nearly zero (about 32% of the DDG data set ranges from -0.5 to 0.5 Kcal/mol) and both the value and sign of DDG may be either positive or negative for the same mutation blurring the relationship among mutations and expected DDG value. In order to overcome this problem we describe a new predictor that discriminates between 3 mutation classes: destabilizing mutations (DDG0.5 Kcal/mol) and neutral mutations (-0.5&lt;=DDG&lt;=0.5 Kcal/mol). In this paper a support vector machine starting from the protein sequence or structure discriminates between stabilizing, destabilizing and neutral mutations. We rank all the possible substitutions according to a three state classification system and show that the overall accuracy of our predictor is as high as 52% when performed starting from sequence information and 58% when the protein structure is available, with a mean value correlation coefficient of 0.30 and 0.39, respectively. These values are about 20 points per cent higher than those of a random predictor.

연구 동기 및 목표

• 실험적 ΔΔG 값의 모호성 문제를 해결하기 위해, 많은 변이가 근처 0에 가까운 변화를 보이며, 변이와 안정성 변화 간의 관계를 흐리게 하는 데 기여한다.
• ΔΔG를 연속 변수로 간주하는 대신, 변이를 세 가지 명확한 범주로 재분류하여 예측 정확도를 향상시키기 위해 노력한다.
• 단백질 서열 또는 3차원 구조를 활용하여 단백질 안정성에 미치는 변이 효과를 분류하는 강력한 예측기를 개발한다.
• ΔΔG 측정의 실험적 불확실성으로 인한 노이즈를 줄이기 위해 생물학적으로 의미 있는 변이 범주에 집중한다.

제안 방법

• 지원벡터기반 분류기(SVM)는 ΔΔG의 임계값 ±0.5 kcal/mol을 기준으로 변이를 안정화, 중성, 비안정화의 세 가지 상태로 분류하도록 훈련된다.
• 입력 특징은 아미노산 서열 또는 3차원 단백질 구조에서 유도되며, 국소적 및 전반적인 구조적 맥락을 반영한다.
• 모델은 다중 분류 프레임워크를 사용하여 각 아미노산 치환을 세 가지 안정성 결과 범주 중 하나로 할당한다.
• 정확도와 예측된 ΔΔG 값과 실험적 ΔΔG 값 간의 피어슨 상관계수를 사용하여 성능을 평가한다.
• 측정 불확실성을 고려한 실험적으로 측정된 ΔΔG 값을 가진 단일 점 돌연변이 데이터셋을 사용하여 방법을 테스트한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 연속적인 ΔΔG 예측과 비교해 볼 때, 삼분류 체계가 단일 점 돌연변이에 의한 단백질 안정성 변화 예측을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 3차원 구조적 정보의 통합이 변이 안정성 예측 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 ΔΔG 값의 실험적 불확실성은 변이와 안정성 변화 간의 관계를 어느 정도 흐리게 하는가?
• RQ4 서열 또는 구조를 기반으로 훈련된 기계학습 모델이 안정화, 중성, 비안정화 변이를 신뢰성 있게 구분할 수 있는가?

주요 결과

• 단백질 서열 정보만을 사용할 경우 예측기는 52%의 정확도를 기록하며, 이는 무작위 예측보다 유의미하게 높다.
• 3차원 단백질 구조 정보를 확보할 경우 정확도는 58%로 상승하여 구조적 맥락의 추가 가치를 입증한다.
• 서열 기반 예측의 경우 예측된 값과 실험적 ΔΔG 값 간 상관계수는 0.30이며, 구조 기반 예측의 경우 0.39이다.
• 삼상 분류 체계는 실험적 불확실성으로 인한 노이즈를 효과적으로 줄이며, 약 32%의 ΔΔG 값이 중성 범위(-0.5에서 0.5 kcal/mol)에 속한다.
• 정확도에서 무작위 예측보다 약 20个百分点 높은 성능을 기록하여 의미 있는 예측 능력을 보여준다.