[논문 리뷰] AbDiffuser: Full-Atom Generation of in vitro Functioning Antibodies

Karolis Martinkus, Jan Ludwiczak외 9명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 28.

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation인용 수 21

한 줄 요약

AbDiffuser는 SE(3) 대칭성을 갖는 물리 정보 확산 모델로, 항체 서열과 전체 원자 3D 구조를 함께 생성하며, 컴퓨팅 기반 및 실험실에서 유망한 결합 결과로 검증됩니다.

ABSTRACT

We introduce AbDiffuser, an equivariant and physics-informed diffusion model for the joint generation of antibody 3D structures and sequences. AbDiffuser is built on top of a new representation of protein structure, relies on a novel architecture for aligned proteins, and utilizes strong diffusion priors to improve the denoising process. Our approach improves protein diffusion by taking advantage of domain knowledge and physics-based constraints; handles sequence-length changes; and reduces memory complexity by an order of magnitude, enabling backbone and side chain generation. We validate AbDiffuser in silico and in vitro. Numerical experiments showcase the ability of AbDiffuser to generate antibodies that closely track the sequence and structural properties of a reference set. Laboratory experiments confirm that all 16 HER2 antibodies discovered were expressed at high levels and that 57.1% of the selected designs were tight binders.

연구 동기 및 목표

• 종합적 엔드투엔드 방식으로 서열과 구조 모두를 포함한 전체 항체(heavy and light chains)를 생성하도록 동기를 부여하고 가능하게 한다.
• 가족별 priors와 물리 제약을 통합하여 확산 기반 항체 설계를 개선한다.
• 가변 서열 길이를 처리하고 백본 및 측쇄 원자 배치를 생성하는 메모리 효율적 아키텍처를 개발한다.
• 생성된 항체가 참조 서열 및 구조적 특성에 근접하게 일치하도록, 실험적 발현 및 결합 증거를 포함한다.

제안 방법

• AbDiffuser 도입: SE(3) 등가 확산 모델과 새로운 정렬된 단백질 표현(APMixer)
• 고정 길이의 AHo 정렬된 항체 표현을 사용하여 길이 변화 처리 및 전체 항체의 엔드투엔드 생성을 용이하게 한다.
• 확산 중 전역 좌표계에서 작동하는 결합 길이와 각도를 강제하기 위해 투영 기반 층을 적용한다.
• 유의미한 priors: (i) 위치 특이 잔여물 주파수(AHo)와 (ii) 조건 원자 의존성을 포착하는 학습된 가우시안 마코프 랜덤필드.
• 위치 및 잔여종류에 대해 SE(3) 등가성을 달성하기 위한 프레임 평균화.
• 메모리 효율성 및 확장성 이점을 보여, 베이스라인 대비 전체 원자 생성을 단일 GPU에서 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SE(3) 대칭성과 물리 기반 제약을 준수하면서 항체 서열과 전체 원자 3D 구조를 함께 생성하는 확산 모델이 가능한가?
• RQ2 가족별 priors와 AHo 정렬 표현이 생성 품질과 효율성을 백본-우선 또는 서열-만 접근 방식에 비해 개선하는가?
• RQ3 모델이 실험적으로 발현 가능한 항체를 만들고 고친화력 결합자를 식별할 수 있는가?
• RQ4 구조 기반 및 서열 기반 지표에서 Paired OAS 생성 및 HER2 바인더 설계에서 AbDiffuser가 최첨단 베이스라인 대비 어떻게 수행하는가?

주요 결과

• AbDiffuser는 참조 세트의 서열 및 구조 특성과 근접하게 일치하는 항체 생성을 향상시켰다(in silico).
• 실험실 검증을 위해 제출된 16개의 HER2 항체 모두 발현되었고; 설계된 바인더의 57.1%가 HER2에 강하게 결합하는 것이 확인되었다.
• Paired OAS 실험에서 AbDiffuser는 종종 다수의 지표에서 베이스라인을 능가하여 여러 구조 및 서열 기반 점수에서 자연 항체의 분포에 근접하거나 일치했다.
• AHo priors 및 학습된 원자 의존성을 도입하면 확산 성능이 개선되며; 측쇄 인지 설정은 생성된 항체의 서열 자연스러움 및 포장 점수(Rosetta)를 약간 향상시킨다.
• AbDiffuser는 메모리 풋프린트 및 생성 속도에서 이점이 있으며(169M 매개변수, 생성 중 3GB, 10샘플에 2.3분), 단일 GPU에서 전체 원자 생성을 가능하게 한다.