[논문 리뷰] Accounting for unobserved covariates with varying degrees of estimability in high dimensional biological data

Chris McKennan, Dan L. Nicolae|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 03.

Statistical Methods and Inference인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 관측되지 않은 공변량이 존재하고 그 추정 가능성에 따라 변동하는 고차원 생물학적 데이터에 대해 편향을 보정하는 추정기를 제안한다. 이는 기존 방법에서 발생하는 점근적 편향을 수정한다. 제안된 추정기는 모든 공변량이 관측될 경우 기하급수적 최소제곱법(OLS)과 동일한 점근적 분포를 가지며, DNA 메틸화 데이터를 통해 천식에 대한 직접적 영향을 더 정확하게 추정함으로써 세포 조성성이 메틸화 변동성의 대부분을 매개한다는 것을 드러낸다.

ABSTRACT

An important phenomenon in high dimensional biological data is the presence of unobserved covariates that can have a significant impact on the measured response. When these factors are also correlated with the covariate(s) of interest (i.e. disease status), ignoring them can lead to increased type I error and spurious false discovery rate estimates. We show that depending on the strength of this correlation and the informativeness of the observed data for the latent factors, previously proposed estimators for the effect of the covariate of interest that attempt to account for unobserved covariates are asymptotically biased, which corroborates previous practitioners' observations that these estimators tend to produce inflated test statistics. We then provide an estimator that corrects the bias and prove it has the same asymptotic distribution as the ordinary least squares estimator when every covariate is observed. Lastly, we use previously published DNA methylation data to show our method can more accurately estimate the direct effect of asthma on methylation than previously published methods, which underestimate the correlation between asthma and latent cell type heterogeneity. Our re-analysis shows that the majority of the variability in methylation due to asthma in those data is actually mediated through cell composition.

연구 동기 및 목표

• 관측되지 않은 공변량(예: 세포 유형 이질성 또는 배치 효과)이 고차원 생물학적 데이터에서 효과 추정치를 편향시키는 문제를 다루기 위해.
• 관측되지 않은 공변량이 데이터로부터 부분적으로만 추정 가능한 경우 발생하는 기존 추정기의 점근적 편향을 식별하고 보정하기 위해.
• 관측되지 않은 요인이 약하게 추정되더라도, 전체 관측 가능성과 동일한 통계적 검정력을 유지하는 방법을 개발하기 위해.
• 관측되지 않은 혼동요인을 포함한 고차원 요인 모델에 대해 이론적으로 탄탄한 추론 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 관측되지 않은 공변량의 영향을 보정하기 위해 이중 단계 절차를 통해 기하급수적 최소제곱법(OLS)의 편향을 수정하는 새로운 추정기를 제안한다.
• 잔차에 대해 요인 분석을 수행하여 잠재 요인을 추정하고, 이들 요인에 대해 난이도 없는 OLS 추정치를 회귀시켜 편향 성분을 추정한다.
• 보정된 추정기의 점근적 분포를 유도하고, 혼동요인이 완전히 관측될 경우 OLS와 동일한 분포를 가짐을 증명한다.
• 고차원 랜덤 행렬 이론을 활용하여 편향 보정 항의 분산을 분석하고, 정규성 조건 하에서 이 값이 0으로 수렴함을 보인다.
• 특징 수 p가 표본 크기 n에 비해 클 경우 편향 보정의 추정을 안정화하기 위해 수축 또는 정규화 접근법을 적용한다.
• 실제 천식 연구에서의 DNA 메틸화 데이터를 사용하여 방법을 검증하였으며, Fan & Han (2017) 및 Wang et al. (2017)의 기존 방법과 비교하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 관측되지 않은 공변량이 존재하는 고차원 회귀에서 기존 추정기의 점근적 편향은 잠재 요인의 추정 가능성에 따라 어떻게 달라지는가?
• RQ2 관측되지 않은 공변량이 부분적으로만 추정 가능한 경우에도 OLS와 동일한 점근적 분포를 가지는 보정된 추정기를 구성할 수 있는가?
• RQ3 관측되지 않은 세포 유형 이질성이 고차원 데이터에서 천식과 DNA 메틸화 간의 관찰된 연관성에 얼마나 많은 영향을 미치는가?
• RQ4 실제 생물학적 데이터에서 기존 방법과 비교할 때 제안된 방법의 가짜 발동률 제어 및 검정력 측면에서 성능은 어떠한가?

주요 결과

• 제안된 추정기는 관측되지 않은 요인이 약하게 추정되더라도 점근적으로 편향이 없으며, 모든 공변량이 관측될 경우 OLS와 동일한 점근적 분포를 가진다.
• Fan & Han (2017) 및 Wang et al. (2017)의 기존 방법들은 관측된 공변량과 관측되지 않은 공변량 간 상관계수가 0이 아닐 경우 점근적으로 편향됨을 입증하였다.
• 공개된 DNA 메틸화 데이터를 재분석한 결과, 천식과 연관된 메틸화 변동성의 대부분이 직접 유전적 영향이 아니라 세포 조성성에 의해 매개됨을 드러냈다.
• 이전 방법들이 포착하지 못한 천식과 잠재적 세포 유형 이질성 간 상관계수의 과소평가를 보정함으로써, 제안된 방법은 이를 수정한다.
• 편향 보정 항의 분산이 O(1/√p)의 주기로 나타나며, p가 증가함에 따라 0으로 수렴함을 보여 추정기의 일致성을 뒷받침한다.
• 이론적 분석을 통해 추정기는 관측되지 않은 혼동요인이 존재하는 고차원 설정에서도 OLS와 동일한 점근적 효율성을 유지함을 확인하였다.