[논문 리뷰] Action at a distance in transcriptional regulation

William Bialek, Thomas Gregor외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 12. 18.

RNA Research and Splicing참고 문헌 34인용 수 5

한 줄 요약

논문은 전사 조절 인자가 장거리에서 액체처럼 생긴 매개체 방울을 통해 상호작용하며, 이 방울이 계면도 그림자에서 임계점 근처에 위치해 있어 점진적이고 협동적인 유전자 조절을 가능하게 한다고 제안한다. 이 방울은 역학적 알로스테릭 구조물로 작용하며, 장거리 상관관계가 약한 전사 인자 결합을 강력하고 조절 가능한 전사 반응으로 증폭시킨다.

ABSTRACT

There is increasing evidence that protein binding to specific sites along DNA can activate the reading out of genetic information without coming into direct physical contact with the gene. There also is evidence that these distant but interacting sites are embedded in a liquid droplet of proteins which condenses out of the surrounding solution. We argue that droplet-mediated interactions can account for crucial features of gene regulation only if the droplet is poised at a non-generic point in its phase diagram. We explore a minimal model that embodies this idea, show that this model has a natural mechanism for self-tuning, and suggest direct experimental tests.

연구 동기 및 목표

• 전사 조절 인자가 증식된 DNA 거리에서 직접적인 물리적 접촉 없이 어떻게 작용할 수 있는지 설명하는 것.
• 상분리의 전부 또는 없음 성격에도 불구하고 점진적이고 정량적인 전사 반응을 달성하기 위한 도전 과제를 다루는 것.
• 매개체 방울을 통한 신호 전달이 계면도 그림자의 비일반적인 임계점에 위치해 있어야 한다는 제안.
• 다양한 전사 조절 인자 결합 부위 간의 상호작용을 통해 매개체 방울이 임계점으로 향하는 자가조절 메커니즘을 규명하는 것.
• 실험적으로 검증 가능한 물리적 서명, 예를 들어 전사 상태에 따라 다를 수 있는 전사 조절 인자와 프로모터 간 거리의 이질성을 제안하는 것.

제안 방법

• 순서 매개변수 φ(r)를 가진 최소한의 열역학적 모델을 제안하며, 이는 국소적으로 전사 인자 결합 부위와 프로모터 상태와 결합된다.
• 식 (1)에 제시된 자유 에너지 함수를 도입하여, 전사 인자(enhancer에서의 g_i), 프로모터 활성도(g_a), 그리고 매개체 방울 내부의 순서 매개변수 간의 상호작용을 포함한다.
• 평형 통계역학을 사용하여 매개체 방울의 변동을 통합하고, 전사 조절 인자와 프로모터 상태에 대한 효과적 자유 에너지를 유도한다.
• 임계점 근처에서 농도에 따라 변화하는 상관관계 길이 ξ를 모델링하며, ξ ∝ |x - x₀|⁻ν로 표현되며, 여기서 ν ≈ 1/2이다.
• 식 (8)의 자유 에너지 경로를 분석하여, 다수의 전사 조절 인자 부위가 존재할 경우 시스템이 임계점으로 열역학적으로 끌려가는 것을 보여준다.
• 정렬된 상태와 반대 정렬 상태 사이의 자유 에너지 차이로 인해 전사 조절 인자에 작은 측정 가능한 힘이 작용하며, 이는 프로모터로부터의 평균 거리에 차이를 초래한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전사 조절 인자가 증식된 DNA 거리에서 직접적인 접촉 없이도 수백 나노미터 거리에서 점진적인 반응을 어떻게 달성할 수 있는가?
• RQ2 왜 상분리 자체만으로는 정량적 유전자 조절을 충분히 달성할 수 없으며, 추가로 어떤 조건이 필요한가?
• RQ3 다수의 전사 조절 인자 부위 간의 상호작용이 매개체 방울을 임계점으로 이끌 수 있는가?
• RQ4 매개체 방울이 임계점에 위치해 있다는 가설을 실험적으로 검증하기 위한 물리적 서명은 무엇인가?
• RQ5 전사 활성 상태에 따라 프로모터에 대한 전사 조절 인자의 물리적 위치는 어떻게 달라지는가?

주요 결과

• 장거리 협동적 신호 전달을 가능하게 하기 위해 매개체 방울이 계면도 그림자의 임계점 근처에 위치해 있어야 한다.
• 다수의 전사 조절 인자 결합 부위 존재 시, 시스템이 임계점으로 향하는 열역학적 추진력이 발생하며, 이는 최적의 조절 상태로의 자가조절을 가능하게 한다.
• 임계점 근처에서 상관관계 길이 ξ가 발산하여 약한 상호작용이 수백 나노미터에 걸쳐 증폭된다.
• 화학적 위치가 평균 농도를 1.5x₀로 유지하고 있어도, 임계 농도 x₀에서 자유 에너지 최소값이 발생함을 보여주며, 이는 임계점에 대한 강력한 열역학적 선호도를 나타낸다.
• 모델은 전사 상태에 따라 J_a ∝ C(R)이고 C(R)가 거리에 따라 감쇠하는 바탕으로, ΔR/R ∼ (J_a/k_B T)(δR/R)² 정도의 소규모이지만 측정 가능한 이격 거리 ΔR/R 를 예측한다.
• 이 이격 거리는 단일 분자 추적 실험, 예를 들어 초기 Drosophila 배아의 pair-rule 유전자 조절 인자에서 관측 가능할 것이다.