[논문 리뷰] Adaptive clinical trial designs with blinded selection of binary composite endpoints and sample size reassessment

Marta Bofill Roig, Guadalupe Gómez Melis외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 06. 20.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 20인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 중간 분석 시 표본 크기 추정을 바탕으로 복합 이진 종료점과 그 중 가장 임상적으로 관련성이 높은 성분 중 하나를 망명된 선택을 통해 주요 종료점으로 선정할 수 있는 적응형 이중군 무작위 배정 임상시험 설계를 제안한다. 이 방법은 표본 크기가 더 작은 종료점을 선호하는 의사결정 규칙을 사용하며, 표본 크기 재평가를 망명된 상관관계 및 사건 발생 확률 추정치를 활용한다. 이로 인해 상관관계가 잘못 지정된 경우에도 목표 검정력이 유지되고 유의수준 오류 제어가 가능해진다.

ABSTRACT

For randomized clinical trials where a single, primary, binary endpoint would require unfeasibly large sample sizes, composite endpoints (CEs) are widely chosen as the primary endpoint. Despite being commonly used, CEs entail challenges in designing and interpreting results. Given that the components may be of different relevance and have different effect sizes, the choice of components must be made carefully. Especially, sample size calculations for composite binary endpoints depend not only on the anticipated effect sizes and event probabilities of the composite components but also on the correlation between them. However, information on the correlation between endpoints is usually not reported in the literature which can be an obstacle for designing future sound trials. We consider two-arm randomized controlled trials with a primary composite binary endpoint and an endpoint that consists only of the clinically more important component of the CE. We propose a trial design that allows an adaptive modification of the primary endpoint based on blinded information obtained at an interim analysis. Especially, we consider a decision rule to select between a CE and its most relevant component as primary endpoint. The decision rule chooses the endpoint with the lower estimated required sample size. Additionally, the sample size is reassessed using the estimated event probabilities and correlation, and the expected effect sizes of the composite components. We investigate the statistical power and significance level under the proposed design through simulations. We show that the adaptive design is equally or more powerful than designs without adaptive modification on the primary endpoint. Besides, the targeted power is achieved even if the correlation is misspecified at the planning stage while maintaining the type 1 error. All the computations are implemented in R and illustrated by means of a peritoneal dialysis trial.

연구 동기 및 목표

• 성분 간 상관관계가 알려져 있거나 정확히 추정되지 않을 경우 복합 이진 종료점을 포함한 시험 설계의 과제를 해결하기 위해.
• 중간 망명 데이터를 바탕으로 복합 종료점과 그 중 가장 관련성이 높은 성분 사이에서 주요 종료점을 적응적으로 선택하는 방법을 개발하기 위해.
• 계획 단계에서 성분 간 상관관계가 잘못 지정된 경우에도 목표 통계적 검정력을 유지하기 위해.
• 상관관계 및 사건 발생 확률의 망명된 추정치를 사용한 표본 크기 재평가를 허용하면서도, 유의수준 오류율을 제어하기 위해.

제안 방법

• 망명된 중간 데이터를 바탕으로 표본 크기가 더 작은 종료점을 선택하는 의사결정 규칙을 정의한다.
• 중간 분석에서 망명된 데이터로부터 유도된 성분 간 사건 발생 확률 및 상관관계 추정치를 사용하여 표본 크기를 재계산한다.
• 이 방법은 두 군 무작위 대조 시험(RCT)을 전제로 하며, 주요 복합 이진 종료점은 두 성분으로 구성되며, 그 중 하나가 다른 성분보다 임상적으로 더 중요하다고 가정한다.
• 성분 간 상관관계는 성분 결과의 공분산을 기반으로 한 망명 추정치를 사용하여 추정한다.
• 종료점 선택이 변경될 경우에만 표본 크기 재평가를 포함하며, 사전에 정의된 적응 규칙을 통해 신뢰수준 오류 제어를 보장한다.
• 다양한 상관관계 및 효과 크기 시나리오에서 운영 특성(검정력 및 유의수준 오류 포함)을 평가하기 위해 시뮬레이션을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 임상시험에서 복합 종료점과 그 중 가장 관련성이 높은 성분 중 어떤 것을 주요 종료점으로 사용하는 것이 더 효율적인가?
• RQ2 계획 단계에서 복합 성분 간 상관관계가 잘못 지정된 경우, 제안된 적응형 설계는 통계적 검정력 측면에서 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ3 중간 분석에서 상관관계 및 사건 발생 확률을 망명된 방식으로 추정함으로써, 신뢰수준 오류 제어를 훼손하지 않고 유효한 표본 크기 재평가가 가능한가?
• RQ4 표본 크기가 더 적게 필요한 종료점을 우선시하는 의사결정 규칙이 전체 시험의 효율성과 강인성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 다양한 상관관계 및 효과 크기 시나리오에서 고정 표본 크기 설계와 비교할 때, 적응형 설계는 검정력과 표본 크기 요구 조건 측면에서 어떻게 성능을 보이는가?

주요 결과

• 모든 시나리오에서 목표 검정력을 달성하거나 초과하였으며, 계획 단계에서 성분 간 상관관계가 잘못 지정된 경우에도 마찬가지로 성립한다.
• 모든 조사된 시나리오에서 신뢰수준 오류율이 명목상 수준(5%)을 유지하여 강력한 오류 제어 능력을 입증한다.
• 가장 관련성이 높은 성분만으로는 더 큰 표본 크기가 필요로 하는 시나리오에서는 설계가 성공적으로 복합 종료점으로 전환되어 필요한 표본 크기를 줄였다.
• 가장 관련성이 높은 성분만으로도 충분하고 더 적은 환자 수가 필요한 경우, 설계는 이를 선택하여 보다 효율적인 시험 설계를 이끌어냈다.
• 진정한 상관관계가 중간에서 높은 경우, 표본 크기 추정 기반 의사결정 규칙이 90퍼센트 이상의 시뮬레이션에서 더 효율적인 종료점을 올바르게 선택하였다.
• 상관관계가 잘못 지정된 경우에도 이 방법은 강인하며, 가정된 상관관계가 진정한 값과 다를 경우에도 검정력이 목표에 매우 가까이 유지되었다.