[논문 리뷰] Adjacency-constrained hierarchical clustering of a band similarity matrix with application to Genomics

Christophe Ambroise, Alia Dehman외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 02. 05.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 39인용 수 33

한 줄 요약

논문은 대역제한이 있는 Ward HAC 알고리즘과 banded 유사도 행렬을 통해 거의 선형 시간과 선형 공간 복잡도를 달성하여 대규모 게놈 구분을 가능하게 한다. 또한 GWAS 및 Hi-C 데이터 분석을 위한 R 패키지 adjclust를 제공한다.

ABSTRACT

Motivation: Genomic data analyses such as Genome-Wide Association Studies (GWAS) or Hi-C studies are often faced with the problem of partitioning chromosomes into successive regions based on a similarity matrix of high-resolution, locus-level measurements. An intuitive way of doing this is to perform a modified Hierarchical Agglomerative Clustering (HAC), where only adjacent clusters (according to the ordering of positions within a chromosome) are allowed to be merged. A major practical drawback of this method is its quadratic time and space complexity in the number of loci, which is typically of the order of 10^4 to 10^5 for each chromosome. Results: By assuming that the similarity between physically distant objects is negligible, we propose an implementation of this adjacency-constrained HAC with quasi-linear complexity. Our illustrations on GWAS and Hi-C datasets demonstrate the relevance of this assumption, and show that this method highlights biologically meaningful signals. Thanks to its small time and memory footprint, the method can be run on a standard laptop in minutes or even seconds. Availability and Implementation: Software and sample data are available as an R package, adjclust, that can be downloaded from the Comprehensive R Archive Network (CRAN).

연구 동기 및 목표

• GWAS 및 Hi-C 연구에서 locus 레벨 유사도 매트릭스에 기초하여 염색체를 구역으로 분할할 필요성을 동기 부여한다.
• 대규모 게놈 데이터세트에 확장 가능한 인접제한 HAC 메소드를 개발한다.
• 대역형 유사도 가정을 활용하여 거의 선형 시간과 선형 공간 복잡도를 달성한다.
• 게놈 데이터에 적용하기 위한 효율적 구현 및 실용적 지침을 제공한다.

제안 방법

• 사전 정의된 게놈 순서를 따라 인접 클러스터 간의 병합만 허용하도록 계층적 강화 병합 클러스터링(HAC)을 확장한다.
• Ward의 연결성을 채택하고 연결 업데이트를 사전에 계산된 유사도 합으로 표현하여 후보 병합마다 상수 시간의 연결 계산을 가능하게 하는 연필합(pencil-sum) 표현을 도입한다.
• |i-j| >= h 이면 s_ij = 0인 대역형 유사도 가정을 적용하여 저장공간을 O(ph)로, 시간복잡도를 O(p(h+log p))로 축소한다.
• 각 단계에서 최적의 인접 병합을 효율적으로 식별·업데이트하기 위해 후보 병합을 min-heap에 저장하는 방식으로 전체 복잡도 O(p(h+log p))를 달성한다.
• 모델 선택(분절 나누기, 경사 추정법)과 함께 R 구현 adjclust(C 핵심)을 제공하고 게놈 데이터 적용에 관한 지침을 제시한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인접 제약이 있는 HAC와 대역형 유사도 행렬이 게놈에서 생물학적으로 의미 있는 구분을 제공하는가?
• RQ2 대역 가정(거리 기반 희소성)이 클러스터링 품질을 손상시키지 않으면서 상당한 계산 이점을 제공하는가?
• RQ3 제안된 방식이 GWAS LD 블록과 Hi-C 데이터에서 덴드로그램 구조 및 해석 가능성 측면에서 어떤 성능을 보이는가?
• RQ4 대역폭 h를 선택하고 게놈 맥락에서 모델 선택을 위한 실용적인 지침은 무엇인가?

주요 결과

• 인접제한 Ward HAC와 대역형 유사도 행렬은 거의 선형 시간과 선형 공간 복잡도(O(p(h+log p)) 및 O(ph))를 달성한다.
• 연필 기반 합을 사전에 계산하면 후보 병합에 대한 Ward 연결을 상수 시간으로 계산할 수 있다.
• 후보 융합을 관리하기 위해 min-heap을 사용하는 것이 대규모 게놈 데이터셋에 적합한 전체적으로 효율적인 알고리즘을 제공한다.
• GWAS LD 블록 및 Hi-C 데이터에 대한 실증 결과는 대역형 접근이 덴드로그램 구조를 보존하고 생물학적으로 의미 있는 구분을 제공하며 전체 대역 방법보다 효율성이 높음을 보여준다.
• GWAS의 경우 대역폭을 감소시키더라도 h가 비교적 큰 경우(예: h ≥ 2000) 전체 대역과 거의 동일한 덴드로그램을 생성한다.
• Hi-C 분석은 희소하고 대역형 클러스터링이 계산 시간과 메모리를 크게 줄이면서도 경계에서 TAD 유사 구조 및 DI 강화와 관련된 해석 가능성을 유지함을 보여준다.