[논문 리뷰] Affinity Network Fusion and Semi-supervised Learning for Cancer Patient Clustering

Tianle Ma, Aidong Zhang|arXiv (Cornell University)|2018. 05. 22.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 6인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 암 환자 클러스터링 및 아형 발견을 향상시키기 위해 다중오믹스 데이터(유전자 발현, miRNA, 메틸화)를 통합하는 새로운 방법인 애호 네트워크 융합(ANF)을 제안한다. ANF는 각 오믹스 데이터 유형에서 kNN 기반의 애호 네트워크를 구축하고, 이를 강력한 일致성 네트워크로 융합하며, 1% 미만의 레이블 데이터로도 높은 정확도를 달성하는 비지도 클러스터링과 준지도 학습을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Defining subtypes of complex diseases such as cancer and stratifying patient groups with the same disease but different subtypes for targeted treatments is important for personalized and precision medicine. Approaches that incorporate multi-omic data are more advantageous to those using only one data type for patient clustering and disease subtype discovery. However, it is challenging to integrate multi-omic data as they are heterogeneous and noisy. In this paper, we present Affinity Network Fusion (ANF) to integrate multi-omic data for patient clustering. ANF first constructs patient affinity networks for each omic data type, and then calculates a fused network for spectral clustering. We applied ANF to a processed harmonized cancer dataset downloaded from GDC data portal consisting of 2193 patients, and generated promising results on clustering patients into correct disease types. Moreover, we developed a semi-supervised model combining ANF and neural network for few-shot learning. In several cases, the model can achieve greater than 90% acccuracy on test set with training less than 1% of the data. This demonstrates the power of ANF in learning a good representation of patients, and shows the great potential of semi-supervised learning in cancer patient clustering.

연구 동기 및 목표

• 이질적이고 노이즈가 많은 다중오믹스 데이터를 통합하여 정확한 암 환자 클러스터링 및 아형 발견 문제를 해결하기 위해.
• SNF와 같은 기존의 네트워크 융합 방법에 비해 더 효율적이고 강건한 대안을 개발하여 계산 복잡도를 감소시키면서도 성능을 유지하거나 향상시키기 위해.
• ANF를 통해 학습된 환자 표현을 활용하여 암 환자 분류에 대해 제로샷 및 소수의 예시 학습을 가능하게 하기 위해.
• GDC 포털에서 확보한 대규모이고 통합된 암 데이터셋을 바탕으로 ANF의 효과성을 입증하고, 신뢰할 수 있고 생물학적으로 해석 가능한 환자 클러스터를 생성하기 위해.
• 딥 뉴럴 네트워크를 사용한 준지도 학습 환경에서 전이 학습을 위한 표현 학습 프레임워크로 ANF의 유용성을 탐색하기 위해.

제안 방법

• 각 오믹스 데이터 유형에 대해 k-최근접 이웃(kNN)과 가우시안 커널 변환을 사용하여 환자 애호 네트워크를 구축함으로써 노이즈를 감소시키고 비선형 관계를 포착한다.
• 다양한 개별 애호 네트워크를 상호 보완적인 정보를 강조하는 가중 조합 전략을 사용하여 단일의 일致성 네트워크로 융합한다.
• 레이블이 없는 데이터를 요구하지 않도록 융합된 애호 네트워크에 스펙트럴 클러스터링을 적용하여 비지도, 제로샷 학습이 가능한 환자 클러스터를 도출한다.
• ANF의 출력을 피드포워드 신경망의 입력 특징으로 통합하여 최소한의 레이블 예시로 준지도 학습을 가능하게 한다.
• 하위층 가중치(학습된 표현)를 고정하고 추가 레이블 데이터에서만 최종층만 업데이트함으로써 신경망 분류기를 미세조정함으로써 전이 학습을 구현한다.
• 융합된 애호 네트워크의 품질을 검증하기 위해 고유값 간격 분석(eigengap analysis)을 사용하여 진정한 생물학적 아형을 반영하고 있는지 확인한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 애호 네트워크 융합(ANF)은 이질적인 다중오믹스 데이터를 효과적으로 통합하여 암 클러스터링을 위한 강력하고 노이즈에 강인한 환자 애호 네트워크를 생성할 수 있는가?
• RQ2 실제 암 데이터셋에서 ANF는 SNF와 같은 기존 방법에 비해 계산 효율성과 클러스터링 정확도 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ3 ANF 기반 표현은 암 환자 분류에서 얼마나 높은 정확도를 달성하기 위해 소수의 레이블 데이터가 필요한가? 그리고 얼마나 강력한 소수의 예시 학습 능력을 보이는가?
• RQ4 ANF를 통해 학습된 환자 표현은 다양한 암 유형 간에 일반화 가능한가? 그리고 준지도 학습 환경에서 전이 학습을 효과적으로 위한 미세조정이 가능한가?
• RQ5 ANF가 생성한 융합된 애호 네트워크는 알려진 생물학적 아형과 일치하는가? 그리고 새로운 암 아형의 신뢰할 수 있는 발견을 지원하는가?

주요 결과

• ANF는 SNF에 비해 계산 복잡도를 크게 감소시키면서도 2193명의 환자로 구성된 통합된 암 데이터셋에서 유사하거나 더 뛰어난 클러스터링 성능을 달성한다.
• ANF가 생성한 융합된 애호 네트워크는 진짜 질병 아형 레이블과 매우 유사하며, 고유값 간격 분석과의 일관성 또한 높아 신뢰할 수 있는 클러스터링 구조를 반영하고 있음을 시사한다.
• 준지도 학습에서 모델은 훈련 데이터의 1% 미만을 사용하여 90% 이상의 테스트 정확도를 달성하여 강력한 소수의 예시 학습 능력을 입증한다.
• 신경망의 두 번째로 마지막 층을 미세조정하는 것이 마지막 층만 미세조정하는 것보다 略적으로 더 높은 성능을 보였으며, 특히 유전자, miRNA, 메틸화의 세 가지 오믹스 시각을 사용할 경우 두드러졌다.
• ANF 기반 표현은 세 가지 신장암 아형 중 두 가지만으로 훈련된 경우에도, 미세조정 과정에서 기저의 세 클러스터 구조를 성공적으로 포착하였다.
• 노이즈에 강인함을 입증하였으며, 무 supervision ANF와 스펙트럴 클러스터링을 활용해 훈련 데이터 증강을 수행한 경우에도 성능이 유지되었다.