[논문 리뷰] Agentic End-to-End De Novo Protein Design for Tailored Dynamics Using a Language Diffusion Model

Bo Ni, Markus J. Buehler|ArXiv.org|2025. 02. 14.

Evolution and Genetic Dynamics인용 수 3

한 줄 요약

VibeGen을 도입하는 엔드투엔드(de novo) 단백질 설계 프레임워크를 소개하며, 정상 모드 진동에 조건화되고, 시퀀스를 생성하고 다이나믹스를 예측하기 위한 이중 모델 아키텍처를 사용하고, 전체 원자 수준 시뮬레이션으로 검증된다.

ABSTRACT

Proteins are dynamic molecular machines whose biological functions, spanning enzymatic catalysis, signal transduction, and structural adaptation, are intrinsically linked to their motions. Designing proteins with targeted dynamic properties, however, remains a challenge due to the complex, degenerate relationships between sequence, structure, and molecular motion. Here, we introduce VibeGen, a generative AI framework that enables end-to-end de novo protein design conditioned on normal mode vibrations. VibeGen employs an agentic dual-model architecture, comprising a protein designer that generates sequence candidates based on specified vibrational modes and a protein predictor that evaluates their dynamic accuracy. This approach synergizes diversity, accuracy, and novelty during the design process. Via full-atom molecular simulations as direct validation, we demonstrate that the designed proteins accurately reproduce the prescribed normal mode amplitudes across the backbone while adopting various stable, functionally relevant structures. Notably, generated sequences are de novo, exhibiting no significant similarity to natural proteins, thereby expanding the accessible protein space beyond evolutionary constraints. Our work integrates protein dynamics into generative protein design, and establishes a direct, bidirectional link between sequence and vibrational behavior, unlocking new pathways for engineering biomolecules with tailored dynamical and functional properties. This framework holds broad implications for the rational design of flexible enzymes, dynamic scaffolds, and biomaterials, paving the way toward dynamics-informed AI-driven protein engineering.

연구 동기 및 목표

• 기능에 연결된 맞춤형 다이내믹 특성을 가진 단백질 설계의 동기를 부여한다.
• 진동 모드에 조건화된 엔드투엔드 생성 프레임워크를 개발한다.
• 양방향 평가를 통한 동적 정확성과 서열 설계의 다리를 놓는다.

제안 방법

• 정상 모드 진동에 조건화된 생성형 AI 프레임워크인 VibeGen을 제안한다.
• 시퀀스를 생성하는 단백질 디자이너와 다이나믹스를 평가하는 단백질 예측기로 구성된 에이전시형 이중모델 시스템을 사용한다.
• 지정된 정상 모드 진폭의 직접적 검증을 위해 전체 원자 분자 시뮬레이션을 활용한다.
• de novo 서열이 표적 백본 다이나믹스를 재현하고 안정적이며 기능적인 구조를 채택함을 실증한다.
• 생성된 서열은 새로운 것이며 자연 단백질과 유의미한 유사성이 없음을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 엔드투엔드 de novo 단백질 설계가 지정된 진동 모드에 조건화될 수 있는가?
• RQ2 공동으로 최적화된 디자이너와 예측기 모델이 생성된 서열에서 정확한 동적 구현을 달성하는가?
• RQ3 생성된 진동 조건부 단백질이 자연 단백질에 비해 새로운가?
• RQ4 전체 원자 시뮬레이션이 설계된 단백질이 의도된 정상 모드 진폭을 재현하는지 검증할 수 있는가?
• RQ5 유연한 효소와 다이내믹 생체재료를 위한 생성 설계에 단백질 다이나믹스를 통합하는 것이 미치는 영향은 무엇인가?

주요 결과

• 이 프레임워크는 대상 정상 모드 진폭에 조건화된 엔드투엔드 설계를 가능하게 한다.
• 설계된 단백질은 시뮬레이션에서 지시된 백본 진동 진폭을 재현한다.
• 생성된 서열은 de novo이며 자연 단백질과 유의미한 유사성이 없다.
• 설계된 구조는 모드 전반에 걸쳐 안정적이고 기능적으로 관련성이 있다.
• 이 접근법은 서열을 진동 거동에 직접 연결하여 진화 밖의 설계 공간을 확장한다.