[논문 리뷰] Aging as a process of accumulation of Misrepairs

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|2015. 03. 24.

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms참고 문헌 15인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 노화의 오작업 축적 이론을 제안하며, 노화가 분자, 세포, 조직 수준에서 잘못된 수리(오작업)의 돌이킬 수 없는 축적에 기인한다고 주장한다. 손상 축적과는 달리 오작업은 생물학적으로 유도된 수리로, 구조적 정합성을 왜곡하여 점차 조직, 세포, 세외기질의 비정상적 조직화를 초래하며, 결국 노화로 나타난다.

ABSTRACT

We recently introduced Misrepair-accumulation theory as an interpretation on aging mechanism. For better understanding this theory, we discuss here in more details the new concept of Misrepair and the concept of accumulation of Misrepairs. I. Aging takes place uniquely on the systems that have a well-defined structure: an organization of its sub-structures. Aging of a non-living system is a result of accumulation of injuries (damage) of its structure. II. A generalized concept of Misrepair is important for reaching to a unified understanding of aging changes. In the situation of a severe injury, incorrect repair is a repair essential for maintaining structural integrity for increasing the surviving chance of an organism. With the same mechanism as that in "Misrepair of DNA" , the term of "Misrepair" can be used for describing all kinds of incorrect repairs on different types of living structures, including molecules, cells and tissues. A new concept of Misrepair is therefore proposed and defined as incorrect reconstruction of an injured living structure. Misrepair mechanism is beneficial for the survival of an organism, and it is essential for the survival of a species. III. Alteration of structure made by Misrepair is irreversible; therefore Misrepairs accumulate and disorganize gradually a structure, which appears as aging of it. Accumulation of Misrepairs takes place on molecular, cellular and tissue levels respectively: on tissue level, it appears as disorganization of cells and extracellular matrixes (ECMs); on cellular level, it appears as deformation of cytoskeleton and change of cell shape; and on DNA, it appears as accumulation of DNA mutations and alteration of DNA sequence. An essential change in aging of an organism is an irreversible change of the spatial relationship between cells/ECMs in a tissue. In conclusion, aging of an organism is a result of accumulation of Misrepairs on tissue level.

연구 동기 및 목표

• 노화를 손상 축적 외에도 오작업의 관점에서 통합적 프레임워크로 이해하기 위해.
• 다양한 조직 수준에서 손상된 생물학적 구조를 잘못 재구성하는 '오작업' 개념을 정의하고 체계화하기 위해.
• 초기에는 생존에 유익한 오작업이 시간이 지남에 따라 돌이킬 수 없고 축적되어 노화 표현형을 유도하는 방식을 설명하기 위해.
• 노화가 단순한 기능 저하가 아니라 축적된 오작업으로 인한 구조적 비정합성의 근본 원인임을 명확히 하기 위해.
• 특히 세포와 세외기질의 조직 비정합성으로서의 조직 수준의 비정합성을 노화의 핵심 특징으로 위치시키기 위해.

제안 방법

• 모든 생물학적 수준에서 적용 가능한 일반화된 오작업 정의를 도입하여 손상된 생물학적 구조를 잘못 재구성하는 것을 정의한다.
• DNA 오작업과 다른 생물학적 시스템의 오작업 간 유사성을 제시하며, 유전 물질을 넘어서 오작업 개념을 확장한다.
• 오작업의 돌이킬 수 없음이 시간이 지남에 따라 축적되는 원인임을 분석하여 노화 과정이 오작업의 돌이킬 수 없음에 의해 이끌린다고 주장한다.
• 세 가지 수준에서의 구조적 변화를 분석한다: 분자 수준(유전자 돌연변이), 세포 수준(세부골격 변형, 세포 형태 변화), 조직 수준(세포와 세외기질의 비정리).
• 세포와 세외기질 간 공간적 관계의 영구적 변화가 노화의 핵심 변화임을 강조한다.
• 체계적 수준의 추론을 통해 노화는 랜덤한 손상이 아니라 오작업 축적에서 기인한 구조적 비정합성의 결과임을 주장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 노화 맥락에서 오작업과 단순한 손상 축적 간의 핵심 차이는 무엇인가?
• RQ2 오작업 개념을 DNA부터 조직에 이르기까지 다양한 생물학적 구조로 일반화할 수 있는가?
• RQ3 왜 오작업은 돌이킬 수 없는 구조적 비정합성을 유도하며, 이것이 노화에 어떻게 기여하는가?
• RQ4 구조적 정합성과 공간적 조직화가 조직 수준에서 노화를 정의하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 오작업 축적 메커니즘은 노화의 점진적이고 돌이킬 수 없는 성격을 어떻게 설명하는가?

주요 결과

• 오작업은 손상된 생물학적 구조를 잘못 재구성하는 것으로, 단순한 손상과는 다름과 동시에 생물학적으로 유도된 것이다.
• 오작업 메커니즘은 단기적으로 생존에 도움이 되지만, 시간이 지남에 따라 돌이킬 수 없게 축적되어 해로워진다.
• 오작업의 축적은 특히 세포와 세외기질 간 공간적 관계의 교란으로 인해 조직 구조의 점진적 비정리로 이어진다.
• 세포 수준에서 오작업은 세부골격 변형과 세포 형태 변화로 나타나며, 이는 기능 저하에 기여한다.
• 분자 수준에서 오작업은 유전자 돌연변이와 서열 변화를 포함하며, 잘못된 복구 과정으로 인해 축적된다.
• 노화는 조직 수준에서 돌이킬 수 없는 구조적 비정합성으로 근본적으로 특징지어지며, 오작업 축적이 주요 원인 메커니즘이다.