[논문 리뷰] AIRIVA: A Deep Generative Model of Adaptive Immune Repertoires

Melanie F. Pradier, Niranjani Prasad외 9명|arXiv (Cornell University)|2023. 04. 26.

vaccines and immunoinformatics approaches인용 수 4

한 줄 요약

AIRIVA는 T-세포 수용체(TCR) 면역글로불린 막표면 수용체)의 표현을 분리된, 해석 가능한 잠재 표현으로 학습하는 딥 생성 모델로, 질병 상태, HLA 유형, 시퀀싱 깊이와 같은 체계적 편향을 분리한다. 이 모델은 질병 연관성 예측의 정확도를 높이고, 잠재 공간에서의 간섭을 통한 가상의 대조군 표현형을 생성하며, 외부 데이터로 검증된 질병 특이적 TCR를 식별할 수 있다. 이는 코로나19 및 HSV-1/2 표현형에서 향상된 성능을 보여준다.

ABSTRACT

Recent advances in immunomics have shown that T-cell receptor (TCR) signatures can accurately predict active or recent infection by leveraging the high specificity of TCR binding to disease antigens. However, the extreme diversity of the adaptive immune repertoire presents challenges in reliably identifying disease-specific TCRs. Population genetics and sequencing depth can also have strong systematic effects on repertoires, which requires careful consideration when developing diagnostic models. We present an Adaptive Immune Repertoire-Invariant Variational Autoencoder (AIRIVA), a generative model that learns a low-dimensional, interpretable, and compositional representation of TCR repertoires to disentangle such systematic effects in repertoires. We apply AIRIVA to two infectious disease case-studies: COVID-19 (natural infection and vaccination) and the Herpes Simplex Virus (HSV-1 and HSV-2), and empirically show that we can disentangle the individual disease signals. We further demonstrate AIRIVA's capability to: learn from unlabelled samples; generate in-silico TCR repertoires by intervening on the latent factors; and identify disease-associated TCRs validated using TCR annotations from external assay data.

연구 동기 및 목표

• 높은 다양성, 희소성, 체계적 편향이 존재하는 적응 면역 표현형에서 질병 특이적 TCR를 식별하는 데 도전하는 것.
• 질병 레이블, HLA 유형, 시퀀싱 깊이와 같은 생물학적 변수와 연결된 분리된, 해석 가능한 잠재 요인을 학습하는 반감독 생성 모델을 개발하는 것.
• 잠재 요인에 간섭하여 가상의 대조군 TCR 표현형을 생성함으로써 모델 검증 및 TCR-질병 연관성 탐색을 가능하게 하는 것.
• 특히 면역학에서 흔히 발생하는 낮은 표본 수, 이질적인 코hort에서의 일반화 능력을 향상시키기 위해 레이블이 없는 표현형을 활용하여 모델의 강인성과 일반화 능력을 향상시키는 것.
• 외부 TCR 애너테이션 데이터를 사용하여 생물학적으로 의미 있는 TCR-질병 연관성을 식별할 수 있는 모델의 능력을 검증하는 것.

제안 방법

• AIRIVA는 질병 상태, HLA 유형과 같은 생물학적 변수에 해당하는 잠재 요인의 분리를 보장하는 인과적 조건부 사전 분포를 갖춘 변분 오토인코더이다.
• 잠재 요소가 예측 가능한 레이블과 일치하도록 유도하면서도 생성 능력을 유지하기 위해 분류기 유도 손실을 사용한다.
• 부분 레이블이 있는 TCR 수량 데이터를 기반으로 훈련하여, 레이블이 없는 표현형에서 반감독 학습을 가능하게 하여 일반화 능력을 향상시킨다.
• 특정 잠재 요인(예: 질병 상태 전환)에 간섭하여 잠재 공간에서 표현형을 생성하고, 이를 통해 합성 TCR 표현형을 도출한다.
• 잠재 공간 투영 및 대조군 일관성 지표를 사용하여 분리된 표현의 타당성을 검증하고 모델 선택을 안내한다.
• 조건부 생성과 CATE(조건부 평균 치료 효과) 추정을 지원하여 특정 질병 상태와 관련된 TCR를 식별할 수 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 생성 모델은 질병 상태와 시퀀싱 깊이와 같은 기술적 혼란 요인과 분리된, 생물학적 요인을 반영하는 분리된, 해석 가능한 TCR 표현형을 학습할 수 있는가?
• RQ2 AIRIVA는 낮은 데이터 환경에서 레이블이 없는 TCR 표현형을 활용함으로써 질병 예측 성능을 얼마나 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 AIRIVA는 잠재 요소를 조작하여 생물학적으로 타당한 가상의 대조군 표현형을 생성할 수 있으며, 이러한 표현형은 알려진 TCR-질병 연관성과 일관성이 있는가?
• RQ4 AIRIVA는 질병 특이적 TCR를 얼마나 잘 식별할 수 있으며, 이러한 예측은 외부 TCR 애너테이션 데이터로 검증될 수 있는가?
• RQ5 AIRIVA의 분리된 표현 학습은 자연 감염과 접종 간의 차이를 식별하는 등 다양한 하위군에서 모델의 강인성을 향상시키는가?

주요 결과

• AIRIVA는 TCR 표현형 내 질병 신호를 성공적으로 분리하여, 코로나19에서 자연 감염과 접종 상태를 구분하는 데 있어 강인성을 향상시켰다.
• 레이블이 없는 표현형을 활용함으로써 레이블 예측 성능이 향상되어, 낮은 표본 수, 이질적인 면역학 코hort에서의 유용성을 입증했다.
• 다양한 간섭 조건에서 생성된 대조군 표현형은 일관성이 있었으며, 이는 잠재 공간 조작을 통한 실제 생물학적 시나리오 시뮬레이션 능력을 검증한다.
• AIRIVA는 SARS-CoV-2의 스푸이크 및 비스푸이크 항원과 관련된 TCR를 식별하였으며, 외부 TCR 애너테이션 데이터로 예측 결과가 확인되었다.
• 분리된 잠재 요소는 해석 가능한 진단, 장기적 모니터링, 세포 치료제 개발을 위한 TCR 식별에 기여한다.
• AIRIVA는 다중 레이블 설정, 예를 들어 감염병 패널, HLA 타이핑, 배치 효과 탐지 등에 대한 확장 가능성을 보이며, 분리된 표현과 대조군 생성에 기반한 강력한 기반을 마련했다.