[논문 리뷰] An efficient graph generative model for navigating ultra-large combinatorial synthesis libraries

Aryan Pedawi, Paweł Gniewek외 3명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 19.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 비음성적 순열 없이 초거대 조합 합성 라이브러리(CSLs)를 신속하고 병렬적이며 확장 가능한 방식으로 탐색할 수 있도록 하는 미분 가능하고 계층적인 그래프 생성 모델인 CSLVAE를 제안한다. 분자의 구조를 쿼리 벡터로 인코딩하여 계층적 키 비교를 통해 효율적인 검색을 가능하게 함으로써, CSLVAE는 빠른 유사체 검색과 화합물 생성을 가능하게 하면서도 합성 가능성 보장을 보장하며, 파라미터 수를 10배 감소시키고 기준 모델 대비 최대 1,000배 빠른 추론 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Virtual, make-on-demand chemical libraries have transformed early-stage drug discovery by unlocking vast, synthetically accessible regions of chemical space. Recent years have witnessed rapid growth in these libraries from millions to trillions of compounds, hiding undiscovered, potent hits for a variety of therapeutic targets. However, they are quickly approaching a size beyond that which permits explicit enumeration, presenting new challenges for virtual screening. To overcome these challenges, we propose the Combinatorial Synthesis Library Variational Auto-Encoder (CSLVAE). The proposed generative model represents such libraries as a differentiable, hierarchically-organized database. Given a compound from the library, the molecular encoder constructs a query for retrieval, which is utilized by the molecular decoder to reconstruct the compound by first decoding its chemical reaction and subsequently decoding its reactants. Our design minimizes autoregression in the decoder, facilitating the generation of large, valid molecular graphs. Our method performs fast and parallel batch inference for ultra-large synthesis libraries, enabling a number of important applications in early-stage drug discovery. Compounds proposed by our method are guaranteed to be in the library, and thus synthetically and cost-effectively accessible. Importantly, CSLVAE can encode out-of-library compounds and search for in-library analogues. In experiments, we demonstrate the capabilities of the proposed method in the navigation of massive combinatorial synthesis libraries.

연구 동기 및 목표

• 기존의 가상 고속 스크리닝(vHTS) 방법의 스케일링 한계를 초월하는 비음성적이고 초거대한 조합 합성 라이브러리(CSLs)를 효과적으로 탐색하는 데 도전하는 것.
• 명시적 순열에 의존하지 않고도 거대하고 음성되지 않은 라이브러리에서 화합물을 효율적이고 무작위 액세스 방식으로 검색할 수 있는 생성 모델을 개발하는 것.
• 분자 생성 및 검색의 고정밀도를 유지하면서 계산 복잡도와 모델 파라미터를 줄이는 것.
• 실제 약물 발견 응용에 실용적인 유사체 검색과 라이브러리 외 화합물의 인코딩을 가능하게 하는 것.
• 학습된 분자 표현이 후속 성질 예측 작업에 대해 이식 가능한지 평가하는 것.

제안 방법

• CSLVAE는 그래프 기반의 분자 인코딩과 디코딩을 사용하는 변분 오토인코더 프레임워크를 활용하여, 조합 합성 라이브러리를 미분 가능하고 계층적으로 구성된 데이터베이스로 모델링한다.
• 분자 인코더는 화합물의 그래프에서 쿼리 벡터를 생성하며, 이는 라이브러리의 합성 경로를 나타내는 계층적 키 구조를 따라 탐색하는 데 사용된다.
• 디코더는 반응 유형을 먼저 검색한 후, 병렬적이고 키 기반의 검색을 통해 반응물들을 병렬로 디코딩함으로써 자동 회귀 생성 단계를 최소화한다.
• 모델은 분자 표현을 검색 지시어와 정렬하기 위한 대조적 사전 훈련 목표를 사용하여 효과적인 잠재 공간 학습을 가능하게 한다.
• 계층적 키 구조는 선형 순열에 비해 극적으로 감소된 복잡도로 로그 시간 복잡도의 유사도 검색을 가능하게 한다.
• 이 방법은 배치 추론을 지원하며 낮은 메모리 사용량을 최적화하여 10만 개 화합물 라이브러리에 대해 단 170MB의 메모리만을 요구한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 신경망 기반 모델이 비음성적이고 타수 수준의 초거대 조합 합성 라이브러리에 대해 효율적이고 확장 가능하며 병렬화된 탐색을 가능하게 할 수 있는가?
• RQ2 최소한의 자동 회귀를 가진 그래프 생성 모델이 높은 정밀도의 분자 재구성과 함께 합성 가능성 보장을 보장할 수 있는가?
• RQ3 CSLVAE에서 학습된 잠재 공간이 logP 및 QED와 같은 분자 성질 예측 작업에 대해 전이 학습을 지원하는가?
• RQ4 Arthor 및 V-SYNTHES와 같은 기존 방법과 비교해 CSLVAE의 계산 효율성과 메모리 사용량은 어떻게 되는가?
• RQ5 CSLVAE는 라이브러리 외 화합물을 인코딩하고 그에 가까운 라이브러리 내 유사체를 효과적으로 검색할 수 있는가?

주요 결과

• CSLVAE는 Arthor 대비 1,000배 빠른 속도로 약물 유사체 탐색을 달성하여, 상위 100개 검색에 대해 CPU 시간을 25,968초에서 단 32.46초로 감소시켰다.
• 10만 개 화합물 라이브러리에 대해 단 170MB의 메모리만을 사용하여, 유사 모델 대비 파라미터 수를 10배 감소시켰다.
• 도메인 내 데이터셋(REAL 100K)에서 CSLVAE는 ECFP4 및 ECFP6 지문보다 logP 및 QED 예측 성능에서 뛰어나 RMSE가 각각 0.539 ± 0.002 및 0.072 ± 0.001을 기록했다.
• 도메인 외 ZINC 250K 데이터에서 ECFP6 지문이 CSLVAE보다 QED 예측 성능에서 더 우수했으며, RMSE는 각각 0.064 ± 0.001 대비 0.068 ± 0.001이었다. 이는 학습된 특징의 일반화 능력에 잠재적 한계가 있음을 시사한다.
• 계층적 디코딩 전략은 로그 시간 복잡도의 유사도 검색을 가능하게 하여, 타수 조합 라이브러리에 대해서도 탐색의 확장성을 보장한다.
• CSLVAE는 라이브러리 외 화합물을 성공적으로 인코딩하고 유효하며 합성 가능한 라이브러리 내 유사체를 검색하여, 초기 단계의 약물 발견 응용에서 실용적인 유용성을 입증했다.