[논문 리뷰] An Evolutionary Approach to Drug-Design Using a Novel Neighbourhood Based Genetic Algorithm

Arnab Ghosh, Avishek Ghosh외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 05. 03.

Metaheuristic Optimization Algorithms Research참고 문헌 11인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 약물 설계를 위한 리간드 구조를 진화시키기 위해 동적 이웃 구조를 갖춘 새로운 이웃 기반 유전 알고리즘(NBGA)을 제안한다. 분자들은 기능기의 가변 크기 트리로 표현되며, 리간드-단백질 상호작용 에너지를 최소화한다. 이 알고리즘은 약물 설계에 적용하기 전에 기하학적 문제인 순회 판매원 문제(TSP)를 해결하여 타당성을 입증한다. 이로써 다양한 단백질 활성 부위에 적응 가능한 영리하고도 민첩한 리간드 최적화가 가능해진다.

ABSTRACT

The present work provides a new approach to evolve ligand structures which represent possible drug to be docked to the active site of the target protein. The structure is represented as a tree where each non-empty node represents a functional group. It is assumed that the active site configuration of the target protein is known with position of the essential residues. In this paper the interaction energy of the ligands with the protein target is minimized. Moreover, the size of the tree is difficult to obtain and it will be different for different active sites. To overcome the difficulty, a variable tree size configuration is used for designing ligands. The optimization is done using a novel Neighbourhood Based Genetic Algorithm (NBGA) which uses dynamic neighbourhood topology. To get variable tree size, a variable-length version of the above algorithm is devised. To judge the merit of the algorithm, it is initially applied on the well known Travelling Salesman Problem (TSP).

연구 동기 및 목표

• 약물 설계를 위한 다양한 효과적인 리간드 구조를 생성할 수 있는 진화 알고리즘을 개발하기 위해.
• 단백질-리간드 도킹에서 리간드 크기의 변동성과 복잡성 문제를 해결하기 위해.
• 리간드와 타겟 단백질 활성 부위 간의 상호작용 에너지를 최소화하기 위해.
• 다양한 활성 부위 구성에 적응할 수 있는 영리하고 가변 길이의 유전 알고리즘을 설계하기 위해.
• 이 알고리즘의 성능을 실제 문제(TSP)에 대해 검증한 후 약물 설계에 적용하기 위해.

제안 방법

• 리간드는 기능기를 비어 있지 않은 노드로 가지는 트리 구조로 표현되며, 이는 영리한 분자 표현을 가능하게 한다.
• 동적 이웃 구조를 갖춘 새로운 이웃 기반 유전 알고리즘(NBGA)이 최적화에 사용된다.
• 유전 표현의 길이를 동적으로 조정함으로써 트리 크기를 가변적으로 지원한다.
• 리간드와 타겟 단백질 간의 상호작용 에너지를 적합도 함수로 사용하여 진화를 이끈다.
• 알고리즘은 먼저 성능을 평가하기 위해 잘 알려진 순회 판매원 문제(TSP)에 적용된다.
• 동적 이웃 구조는 탐색 공간에서의 적응적 탐색과 이용을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 가변 길이 유전 알고리즘이 타겟 단백질과의 최소 상호작용 에너지를 갖는 리간드 구조를 효과적으로 진화시킬 수 있는가?
• RQ2 동적 이웃 구조는 리간드 최적화에서 수렴성과 다양성 향상에 어떻게 기여하는가?
• RQ3 제안된 NBGA는 복잡하고 영리한 분자 구조를 진화시키는 데 기존 유전 알고리즘을 능가할 수 있는가?
• RQ4 트리 기반 표현 방식이 리간드 설계에서 구조적 다양성과 생물학적 관련성을 얼마나 잘 지원하는가?
• RQ5 TSP에서의 알고리즘 성능이 더 복잡한 약물 유사 분자 설계 문제로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• NBGA는 상호작용 에너지를 최소화하는 리간드 구조를 성공적으로 진화시켜 약물 설계 잠재력을 입증했다.
• 가변 길이 트리 표현 방식은 다양한 활성 부위 구성에 걸쳐 효과적인 최적화를 가능하게 했다.
• 알고리즘은 순회 판매원 문제에서 뛰어난 성능을 보여, 최적화 능력을 검증했다.
• 동적 이웃 구조는 진화 과정에서 탐색 효율성과 수렴 속도를 향상시켰다.
• 최적 크기나 구조를 사전에 알지 못하더라도 리간드를 진화시킬 수 있는 영리한 프레임워크를 제공한다.
• 이 방법은 구조 기반 약물 발견에서 신규 리간드 설계를 위한 새로운 확장 가능한 솔루션을 제공한다.