[논문 리뷰] An explanation of unexpected Hoxd expressions in mutant mice

Spyros Papageorgiou|arXiv (Cornell University)|2012. 09. 03.

Developmental Biology and Gene Regulation참고 문헌 15인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 마우스에서 Hox 유전자 콜라인어리티를 설명하는 데 있어 생물분자 메커니즘 외에도 물리적 힘이 작용한다고 제안한다. 생물물리 모델을 사용하여 돌연변이 마우스에서 예상치 못한 Hoxd 유전자 발현 패턴—특히 예측된 발현을 방해하는 전두부 Hoxd 유전자 삭제—을 설명하며, 생물분자 모델이 예측하지 못하는 콜라인어리티의 기계적 기반을 제시한다.

ABSTRACT

The Hox gene collinearity enigma has often been approached using models based on biomolecular mechanisms. The biophysical model, is an alternative approach, speculating that collinearity is caused by physical forces pulling the Hox clusters from a territory where they are inactive to a distinct spatial domain where they are activated in a step by step manner. Hox gene translocations have recently been observed in support of the biophysical model. Furthermore, genetic engineering experiments, performed in embryonic mice, gave rise to some unexpected mutant expressions that biomolecular models could not predict. In several cases when anterior Hoxd genes are deleted, the expression of the genes whose expression is probed in the mutants are impossible to anticipate. On the contrary, the biophysical model offers convincing explanation. All these experimental results support the idea of physical forces being responsible for Hox gene collinearity. In order to test the validity of the various models further, certain experiment involving gene deletions are proposed. The biophysical and biomolecular models predict different results for these experiments, hence the expected outcome will confirm or question the validity of these models.

연구 동기 및 목표

• 유전자 조작 마우스 돌연변이에서 관찰된 예상치 못한 Hoxd 유전자 발현 패턴의 역설을 해결하기 위해.
• 생물분자 모델과 생물물리 모델이 Hox 유전자 콜라인어리티를 설명하는 데 있어 타당성을 평가하기 위해.
• 생물물리 모델과 생물분자 모델을 구별할 수 있는 핵심 유전자 삭제 실험을 제안하기 위해.
• genomic 상의 단계적 활성화를 위한 물리적 메커니즘—힘에 의해 구동되는 염색체 재배치—제공하기 위해.

제안 방법

• 전두부 Hoxd 유전자 삭제를 가진 돌연변이 마우스에서 Hoxd 유전자 발현에 관한 기존 실험 데이터 분석.
• 생물물리 모델 적용: 물리적 힘이 순차적으로 비활성 상태에서 활성 염색체 도메인으로 Hox 클러스터를 이동시킨다고 가정.
• 생물물리 모델과 생물분자 모델 하에서의 유전자 삭제 실험 예측 결과 비교.
• 공간적 및 시간적 발현 패턴을 바탕으로 힘에 의해 유도되는 염색체 역학을 증거로 사용.
• 모델 예측을 검증하기 위한 표적 유전자 삭제 실험 제안: 발현 이동이 물리적 위치와 일치하는지 여부에 중점을 두고.
• 관측된 돌연변이 표현형이 생물물리 모델의 순차적 활성화 예측과 일관성을 가지는지 평가.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 왜 전두부 Hoxd 유전자 삭제는 돌연변이 마우스에서 후행 Hoxd 유전자에 예상치 못한, 예측 불가능한 발현 패턴을 유도하는가?
• RQ2 물리적 힘을 통해 Hox 유전자 콜라인어리티를 설명하는 생물물리 모델이 생물분자 모델보다 이러한 이상한 발현 패턴을 더 잘 설명할 수 있는가?
• RQ3 생물물리 모델과 생물분자 모델을 명확히 구별할 수 있는 실험적 결과는 무엇인가?
• RQ4 물리적 힘에 의해 유도되는 Hox 클러스터의 공간적 재배치가 발달 과정에서 단계적 유전자 활성화를 어떻게 이끌어내는가?
• RQ5 관측된 돌연변이 표현형은 순수하게 전사적 생물분자 조절 이론의 가정을 어느 정도 도전하는가?

주요 결과

• 생물물리 모델은 돌연변이 마우스에서 이전에 놀라운 Hoxd 유전자 발현 패턴을 성공적으로 설명한다. 특히 전두부 Hoxd 유전자 삭제 후에 나타나는 패턴에 대해.
• 생물분자 모델은 관측된 발현 변화를 예측하지 못하며, 이는 Hox 유전자 콜라인어리티를 설명하는 데 부적절하다는 것을 시사한다.
• 모델은 물리적 힘이 염색체 클러스터를 활성 도메인으로 이동시켜 Hox 유전자를 순차적으로 활성화한다고 예측한다.
• 모델의 예측은 실험적으로 검증 가능하다: 특정 유전자 삭제 실험은 생물물리 모델과 생물분자 모델의 프레임워크에서 서로 다른 결과를 낳을 것이다.
• 관측된 Hox 유전자 이행(translocation)은 생물물리 모델의 힘에 의해 유도되는 염색체 이동 메커니즘과 일치하여 이를 뒷받침한다.
• 이 연구는 물리적 힘이 Hox 유전자 콜라인어리티의 핵심 원동력이며, 돌연변이 표현형의 이질적 현상에 대해 일관된 설명을 제공한다고 결론을 내린다.