[논문 리뷰] Analysis and computation of some tumor growth models with nutrient: from cell density models to free boundary dynamics

Jian‐Guo Liu, Min Tang외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 02. 02.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 14인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 영양소 동역학을 고려한 종양 성장 모델을 분석하며, 압력 법칙 $ p(n) = n^\gamma $ 로 지배되는 세포 밀도 모델이 $ \gamma \to \infty $ 일 때 비압축성 한계에서 자유 경계 Hele-Shaw 모델로 수렴하는 것을 다룬다. 분석적 추정, 종양 표면 전파를 위한 벤치마크 해를 도출하고, 세포 밀도에서 자유 경계 동역학으로의 수렴을 보존성 있고 비음성 유지 수치 방법을 통해 검증한다.

ABSTRACT

In this paper, we study the tumor growth equation along with various models for the nutrient component, including the \emph{in vitro} model and the \emph{in vivo} model. At the cell density level, the spatial availability of the tumor density $n$ is governed by the Darcy law via the pressure $p(n)=n^γ$. For finite $γ$, we prove some a priori estimates of the tumor growth model, such as boundedness of the nutrient density, and non-negativity and growth estimate of the tumor density. As $γ ightarrow \infty$, the cell density models formally converge to Hele-Shaw flow models, which determine the free boundary dynamics of the tumor tissue in the incompressible limit. We derive several analytical solutions to the Hele-Shaw flow models, which serve as benchmark solutions to the geometric motion of tumor front propagation. Finally, we apply a conservative and positivity preserving numerical scheme to the cell density models, with numerical results verifying the link between cell density models and the free boundary dynamical models.

연구 동기 및 목표

• 영양소 의존적 증식을 고려한 종양 세포 밀도 모델에 대해 영양소 농도의 유계성, 음성 부재성, 성장 통제를 위한 엄밀한 분석적 추정을 수립하기 위해.
• 압력 법칙 $ p(n) = n^\gamma $ 를 가진 세포 밀도 모델이 $ \gamma \to \infty $ 의 한계에서 종양 조직의 비압축성 한계를 나타내는 Hele-Shaw 유형의 자유 경계 문제로 수렴하는 것을 체계적으로 정의하기 위해.
• 제한된 Hele-Shaw 모델에 대해 분석적 해를 도출하여 종양 표면 전파의 벤치마크 해로 활용하기 위해.
• 세포 밀도 모델에서 자유 경계 동역학으로의 전이를 정확히 캐릭터라이즈하는 보존성 있고 음성 유지 수치 방법을 개발하고 검증하기 위해.

제안 방법

• 영양소 소비가 $ -\Delta c + \psi(n)c = 0 $ 로 기술되는 in vitro 및 in vivo 환경에서, 압력 $ p(n) = n^\gamma $ 에 의해 구동되는 열화된 확산 방정식을 통해 세포 밀도 $ n(x,t) $ 를 모델링한다.
• 점근적 분석을 통해 $ \gamma \to \infty $ 일 때 Hele-Shaw 한계를 유도하며, 이는 $ p_\infty $ 가 영역 $ D_\infty(t) $ 내에서 $ -\Delta p_\infty = G(c) $ 를 만족하고, 경계 $ \partial D_\infty(t) $ 에서 $ p_\infty = 0 $ 이 되는 자유 경계 문제로 나타난다.
• in vitro 및 in vivo 모델의 구형 대칭 케이스에 대해 분석적 해를 도출하여, 표면 전파 속도에 대한 정확한 기준 해를 제공한다.
• 유한한 $ \gamma $ 에 대해 세포 밀도 모델을 수치적으로 해결하기 위해 보존성 있고 음성 유지 유한 차분 방법을 구현하여 안정성과 물리적 일관성을 확보한다.
• 다양한 $ \gamma $ 에서의 전파 속도 및 공간 분포를 비교함으로써, 수치 해가 Hele-Shaw 한계로 수렴하는지 검증한다.
• 세포 $ n $ 과 영양소 $ c $ 에 대해 노이만 및 디리클레 경계 조건를 적용하고 메쉬 정밀도를 높여 전파 추적 및 영양소 분포의 정확도를 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 영양소 영향을 받는 모델에서, 세포 밀도의 유계성, 음성 부재성, 성장 추정은 압력 지수 $ \gamma $ 에 따라 어떻게 달라지나?
• RQ2 압력 법칙 $ p(n) = n^\gamma $ 를 가진 세포 밀도 모델과 $ \gamma \to \infty $ 의 한계에서 Hele-Shaw 자유 경계 모델 간의 엄밀한 수학적 연결은 무엇인가?
• RQ3 구형 대칭 in vitro 및 in vivo 설정에서 Hele-Shaw 모델에 대해 존재하는 분석적 해는 무엇이며, 이는 표면 전파 속도를 어떻게 예측하는가?
• RQ4 보존성 있고 음성 유지 수치 방법은 $ \gamma $ 가 증가함에 따라 세포 밀도 동역학에서 자유 경계 운동으로의 전이를 얼마나 잘 재현하는가?

주요 결과

• 유한한 $ \gamma $ 에서 세포 밀도 $ n $ 는 음성이 아니며, 제어된 속도로 증식하며, 영양소 농도는 균일하게 유계이다.
• $ \gamma \to \infty $ 일 때, 세포 밀도 모델은 공식적으로 자유 경계 문제로 수렴하며, 종양 표면은 속도 $ v = -\nabla p_\infty $ 로 진화한다.
• in vitro 및 in vivo 모델의 구형 대칭 해를 분석함으로써, 장기적으로 in vitro 모델에서 종양 표면은 in vivo 모델보다 두 배 빠르게 전파됨을 확인하였다.
• $ \gamma = 80 $ 인 수치 시뮬레이션은 세포 밀도 모델과 한계 Hele-Shaw 해 사이에 뛰어난 일치를 보이며, 표면 동역학의 수렴을 검증하였다.
• in vitro 모델에서는 표면 전파 속도가 $ R(t) \sim \sqrt{2t} $ 로 예측되고, in vivo 모델에서는 $ R(t) \sim \sqrt{t} $ 로 예측되며, 이는 수치 결과와 일치한다.
• 수치 방법은 성공적으로 음성 유지 및 질량 보존을 보장하였으며, 고 $ \gamma $ 에서도 안정적이고 정확한 표면 추적을 가능하게 하였다. 다만 $ \gamma $ 가 작고 밀도가 1을 초과할 경우 정확도가 저하됨을 관찰하였다.