[논문 리뷰] Analysis of a mathematical model for interactions between T cells and macrophages

Alan D. Rendall|arXiv (Cornell University)|2010. 06. 13.

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models참고 문헌 13인용 수 41

한 줄 요약

이 논문은 레바르-오르가 제안한 사이토카인 신호 전달을 통한 T세포와 매크로파지 간 상호작용의 4차원 미분방정식 모델을 엄밀하게 분석하여, 매개변수 제약 조건 하에서 정적 상태로 수렴함을 증명하고, 매크로파지 항원 제시가 역학적 특성에 질적으로 영향을 주지 않음을 보여준다. 핵심 발견은 관측된 모든 행동—이중 안정성, 수렴성, Th1/Th2 반응의 지배성—이 단지 T세포만을 포함하는 더 단순한 2변수 모델로도 재현될 수 있으며, 이는 이 틀에서 핵심 면역계 역학에 있어 매크로파지가 필수적이지 않음을 시사한다.

ABSTRACT

The aim of this paper is to carry out a mathematical analysis of a system of ordinary differential equations introduced by R. Lev Bar-Or to model the interactions between T cells and macrophages. Under certain restrictions on the parameters of the model, theorems are proved about the number of stationary solutions and their stability. In some cases the existence of periodic solutions or heteroclinic cycles is ruled out. Evidence is presented that the same biological phenomena could be equally well described by a simpler model.

연구 동기 및 목표

• 레바르-오르가 제안한 사이토카인을 통한 T세포와 매크로파지 간 상호작용의 수학적 모델의 장기적 역학을 엄밀히 분석하는 것.
• 매크로파지 항원 제시의 포함 여부가 단순화된 모델에 존재하지 않는 질적으로 새로운 역학적 행동을 유도하는지 여부를 규명하는 것.
• 시스템이 유일하거나 다중 정적 해를 나타내는 조건을 설정하고, 그 안정성을 평가하는 것.
• 완전한 시스템에서 주기적 해, 이형선 사이클, 또는 혼돈 행동이 발생할 수 있는지 조사하는 것.

제안 방법

• 모델은 T세포(\(C_1^T\), \(C_2^T\))와 매크로파지(\(C_1^M\), \(C_2^M\))가 생성하는 사이토카인 농도의 시간 진화를 기술하는 4개의 상미분방정식 시스템으로 구성된다.
• 전체 사이토카인 농도 \(z_1 = C_1^T + C_1^M\) 및 \(z_2 = C_2^T + C_2^M\)을 정의하기 위해 변수를 재정의하여, 불변 다변수 다양체 위에서 2차원 역학으로 축소한다.
• 비선형 피드백을 모델링하기 위해 시그모이드 활성화 함수 \(g(x) = \frac{1}{2}(1 + \tanh(x - \theta))\)를 사용하며, \(g'(x) = 2g(x)(1 - g(x))\)이다.
• 매개변수 제약 조건 하에서 경쟁 시스템 이론과 임계행렬 분석을 통해 안정성 및 수렴 정리가 유도된다.
• 매크로파지 영향을 배제하기 위해 상호작용 계수 \(a_{ij}\)를 \(i \in \{1,2\}\) 및 \(j \in \{3,4\}\) 일 때 0으로 설정함으로써 잘라낸 모델로의 분석을 확장한다.
• 레바르-오르(2006)의 원본 모델에서의 수치적 증거를 분석 결과와 비교하여 일관성과 모델 단순화 잠재력을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 매개변수 조건에서 시스템이 유일한 전역적으로 수렴하는 정적 해를 가지는가?
• RQ2 매크로파지 항원 제시의 포함이 주기적 해나 이형선 사이클과 같은 질적으로 새로운 역학적 행동을 유도할 수 있는가?
• RQ3 원래 모델에서 관측된 이중 안정성(Th1/Th2 지배성)을 재현하기 위해 4차원 전체 모델이 필수적인가, 아니면 단순화된 T세포 전용 모델로도 동일한 역학을 재현할 수 있는가?
• RQ4 다중 안정 정적 해가 동시에 존재하는 매개변수 영역이 존재하는가? 그리고 이는 피드백 강도와 사이토카인 임계값에 어떻게 의존하는가?
• RQ5 일반적인 매개변수 설정 하에서 시스템이 이상한 길잡이 또는 동형선 오비트와 같은 복잡한 행동을 보일 수 있는가?

주요 결과

• 매개변수 값이 \(C \leq \min\{A, B\}\) 를 만족할 경우, 모든 해는 \(t \to \infty\) 일 때 정적 해로 수렴하며, 시스템은 경쟁적이므로 진동 없이 수렴한다.
• \(d_1 = d_2 = d\) 이고 \(\theta = 0\) 이면, 시스템은 동역학적으로 모든 관측된 행동(이중 안정성 포함)을 재현하는 스칼라 방정식으로 축소된다.
• 정리 3의 조건 하에서 정적 해의 수는 최대 3개이며, 그 중 최대 2개가 안정적일 수 있으며, 그 수는 피드백 매개변수의 상대 강도에 따라 달라진다.
• 수치적 플롯이 원본 모델에서 주기적 해, 이형선 사이클, 이상한 길잡이를 암시하고 있음에도 불구하고, 분석한 매개변수 영역에서는 이러한 행동에 대한 증거를 발견하지 못했다.
• 매크로파지가 포함된 전체 모델의 역학은 매크로파지 영향을 배제한 단순화된 2변수 모델과 정량적으로 동일하며, 이는 매크로파지 항원 제시가 본질적인 새로운 역학을 도입하지 않는다는 것을 시사한다.
• 시스템은 이중 안정성을 보이며, 초기 조건에 따라 해는 Th1 지배 또는 Th2 지배 정적 상태로 수렴한다. 이는 면역 반응의 극성과 일치한다.