[논문 리뷰] Analyzing Basket Trials under Multisource Exchangeability Assumptions

Michael J. Kane, Nan Chen외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 01.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 4인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다중 하위집단 간의 계층적 수축을 가능하게 하여 데이터 기반으로 교환 가능한 군집을 식별할 수 있는 베이지안 다중원천 교환 가능성 모델(MEM)을 제안한다. 쌍별 교환 가능성 평가를 통해 희소한 하위집단에서 반응률 추정을 향상시킨다. 임상시험에서 클러스터 2(NsCLC, ED/LH, ATC)는 후행 평균 반응률이 0.383이며, 0.25의 귀무비율을 초과할 후행 확률이 94.5%로 나타났다.

ABSTRACT

Basket designs are prospective clinical trials that are devised with the hypothesis that the presence of selected molecular features determine a patient's subsequent response to a particular "targeted" treatment strategy. Basket trials are designed to enroll multiple clinical subpopulations to which it is assumed that the therapy in question offers beneficial efficacy in the presence of the targeted molecular profile. The treatment, however, may not offer acceptable efficacy to all subpopulations enrolled. Moreover, for rare disease settings, such as oncology wherein these trials have become popular, marginal measures of statistical evidence are difficult to interpret for sparsely enrolled subpopulations. Consequently, basket trials pose challenges to the traditional paradigm for trial design, which assumes inter-patient exchangeability. The R-package \pkg{basket} facilitates the analysis of basket trials by implementing multi-source exchangeability models. By evaluating all possible pairwise exchangeability relationships, this hierarchical modeling framework facilitates Bayesian posterior shrinkage among a collection of discrete and pre-specified subpopulations. Analysis functions are provided to implement posterior inference of the response rates and all possible exchangeability relationships between subpopulations. In addition, the package can identify "poolable" subsets of and report their response characteristics. The functionality of the package is demonstrated using data from an oncology study with subpopulations defined by tumor histology.

연구 동기 및 목표

• 희귀 질환인 종양학과 같은 분야에서 희소한 하위집단을 가진 베이지안 베이스킷 시험에서 통계적 검정력이 부족한 문제를 해결한다.
• 기존의 단일원천 계층 모델이 하위집단 간 비교환성을 탐지하지 못하는 한계를 극복한다.
• 데이터 기반의 교환 가능성 관계를 바탕으로 '통합 가능한' 하위집단을 식별하는 방법을 개발한다.
• 반응률과 군집 소속에 대한 후행 추론을 가능하게 하는 강력한 베이지안 프레임워크를 제공한다.
• 분자적으로 정의된 하위집단 간 이질성을 정량화하여 정밀의료에서 증거 기반 의사결정을 지원한다.

제안 방법

• 원천별 스무딩 파라미터를 允허하는 베이지안 다중원천 교환 가능성 모델(MEM)을 구현하여 다중 해상도 수축을 가능하게 한다.
• 반응률과 교환 가능성 관계의 후행 분포를 추정하기 위해 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 샘플링을 사용한다.
• 이산적 하위집단 간의 모든 가능한 쌍별 교환 가능성 관계를 평가하여 닫힌 하위그래프(메타베이스킷)를 식별한다.
• 교환 가능성 모델링을 위해 기준 사전 분포를 적용하고, 각 잠재적 군집 구성에 대한 후행 확률을 계산한다.
• 각 하위집단의 반응률에 대한 증거 강도를 정량화하기 위해 후행 유효 표본 크기를 활용한다.
• 개별 베이스킷과 군집의 후행 밀도 플롯을 생성하여 반응률 분포와 불확실성을 시각화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 베이스킷 시험에서 어떤 하위집단이 통계적으로 교환 가능한 반응 패턴을 보이며, 이러한 패턴은 데이터로부터 어떻게 식별될 수 있는가?
• RQ2 MEM 프레임워크는 기존 방법에 비해 희소한 등록을 보이는 하위집단에서 반응률 추정을 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 MEM 프레임워크 하에서 주어진 하위집단의 반응률이 사전에 정의된 귀무비율(예: 0.25)을 초과할 후행 확률은 얼마인가?
• RQ4 이 모델은 종양학 베이스킷 시험에서 다양한 조직학적 하위유형 간의 치료 반응 이질성을 탐지하고 정량화할 수 있는가?
• RQ5 MEM에서 다중 원천 수축을 포함함으로써 단일원천 계층 모델에 비해 추론 성능이 어떻게 향상되는가?

주요 결과

• 클러스터 1(CRC.v, CRC.vc, Bile Duct)는 후행 평균 반응률이 0.085이며, 귀무비율 0.25를 초과할 후행 확률이 7.7%에 그쳤다.
• 클러스터 2(NSCLC, ED/LH, ATC)는 후행 평균 반응률이 0.383이며, 귀무비율 0.25를 초과할 후행 확률이 94.5%로 나타났다.
• 후행 유효 표본 크기는 클러스터 1에서 9.528, 클러스터 2에서 30.779였으며, 후者的 증거가 더 강하다는 것을 시사한다.
• 가장 가능성 높은 MEM 구성은 두 개의 닫힌 하위그래프(메타베이스킷)로 이루어져 있었으며, 클러스터 1은 CRC.v, CRC.vc, Bile Duct를 포함하고, 클러스터 2는 NSCLC, ED/LH, ATC를 포함했다.
• 후행 밀도 플롯은 클러스터 2 하위집단이 더 유망한 활성도를 보이며, 반응률 추정치가 높고 분산이 적다는 것을 확인했다.
• 모델은 비교환 가능한 하위집단을 성공적으로 식별하여, 단일원천 모델이 실패할 수 있는 이질적인 환경에서 과도한 수축을 방지했다.