[논문 리뷰] Antibiotic resistance landscapes: a quantification of theory-data incompatibility for fitness landscapes

Kristina Crona, Dayonna Patterson외 7명|arXiv (Cornell University)|2013. 03. 15.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 3인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 고전적 적합도 표면 모델(가산적, 상관없는, 블록 모델)과 테姆(TEM) 계열 베타 락타마제의 실험 데이터 사이의 부합성 불일치를 정량화하며, 실제 항생제 내성 돌연변이가 이러한 이론적 프레임워크에 부합하지 않음을 보여준다. 돌연변이 기록과 실험적 검증을 통해 유익한 돌연변이가 예측 가능하게 결합되지 않음을 입증하며, 표준 모델과 호환되지 않는 강한 에피스테아틱 상호작용을 드러낸다.

ABSTRACT

Fitness landscapes are central in analyzing evolution, in particular for drug resistance mutations for bacteria and virus. We show that the fitness landscapes associated with antibiotic resistance are not compatible with any of the classical models; additive, uncorrelated and block fitness landscapes. The NK model is also discussed. It is frequently stated that virtually nothing is known about fitness landscapes in nature. We demonstrate that available records of antimicrobial drug mutations can reveal interesting properties of fitness landscapes in general. We apply the methods to analyze the TEM family of $β$-lactamases associated with antibiotic resistance. Laboratory results agree with our observations. The qualitative tools we suggest are well suited for comparisons of empirical fitness landscapes. Fitness landscapes are central in the theory of recombination and there is a potential for finding relations between the tools and recombination strategies.

연구 동기 및 목표

• 임상적 항생제 내성 돌연변이 기록이 가산적, 상관없는, 블록 모델과 같은 고전적 적합도 표면 모델과 호환되는지 평가하기.
• 직접적인 적합도 측정이 불가능할 경우에도 사용할 수 있는 질적이고 해석 가능한 도구를 개발하여 적합도 표면을 분석하기.
• 병원성 효소의 실제 적응 과정을 고려할 때 널리 사용되는 이론적 모델(예: NK 모델, 가산적 적합도)의 생물학적 현실성 평가하기.
• 임상적 돌연변이 기록과 실험실에서 유도된 적합도 측정치를 비교하여, in vitro와 in vivo 진화 결과 간의 괴리점 밝히기.
• 적합도 측정이 완전히 이루어지지 않은 상태에서도 돌연변이 기록이 적합도 표면의 의미 있는 성질을 드러낼 수 있음을 입증하기.

제안 방법

• 170개의 임상적으로 관찰된 테姆(TEM) 베타 락타마제 변종 기록(단일 돌연변이 41개 포함, 90%는 최대 4개 이하의 치환을 가짐)을 사용하여 적합도 조합 평가하기.
• 가소성의 질적 측정법 적용: 이중 돌연변이의 적합도 순위를 그에 해당하는 단일 돌연변이와 비교하며 비율 |B|/|Bp|를 사용, 여기서 B는 적어도 하나의 단일 돌연변이보다 더 높은 적합도를 가진 이중 돌연변이 집합이다.
• 위치 그래프를 구성하여 게놈의 상대적 적합도 순서를 시각화하고, 표면 내에서 모듈화된 구조나 블록 유사 조직을 탐지하기.
• 관측된 패턴을 가산적, 상관없는, 블록 모델의 이론적 기대치와 비교하며 통계적 및 구조적 추론을 사용하기.
• Goulart 등(2013)의 실험 데이터를 검증 기준으로 사용하여 임상 기록과 실험적 적합도 측정치 간 일관성 테스트하기.
• NK 모델은 대칭성 특성을 이유로 공식적으로 검증하지는 않았지만, 관측된 돌연변이 패tern과의 불일치 가능성으로 인해 논의됨.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 테姆(TEM) 베타 락타마제 가족의 적합도 표면은 고전적 가산적 적합도 모델과 호환되는가?
• RQ2 관측된 임상적 돌연변이 패턴은 돌연변이들이 독립적으로 작용하는 상관없는 적합도 모델과 일치하는가?
• RQ3 기능 모듈로 그룹화된 돌연변이를 가진 블록 모델의 적합도 표면은 테姆 돌연변이 기록과 일치하는가?
• RQ4 테임(TEM) 돌연변이의 실험실에서 측정된 적합도 값은 임상적 관찰된 돌연변이 빈도와 어느 정도 일치하는가?
• RQ5 |B|/|Bp| 비율과 위치 그래프와 같은 질적 도구는 돌연변이 기록에서 적합도 표면의 에피스테아틱 상호작용을 신뢰성 있게 탐지할 수 있는가?

주요 결과

• 9종의 약물에서 |B|/|Bp| = 0.57로 나타나 가산적 적합도와의 심각한 이탈을 보이며, 이는 가용성에 따라 값이 1에 가까워야 한다는 기대와 대비된다.
• 블록 모델은 데이터와 호환되지 않으며, 19개의 이중 돌연변이 중 8개가 두 개의 해당 단일 돌연변이보다 낮은 적합도를 보이며, 블록 내에서 일관된 적합도 순서가 유지되어야 한다는 모델의 기대와 모순된다.
• 강한 에피스테아틱 상호작용으로 인해 상관없는 적합도 모델은 기각되었으며, 이는 약물 환경 간 적합도 순위의 일관성 부족과 돌연변이 발생 패턴의 비랜덤성으로 뒷받침된다.
• 삼중 돌연변이 A42G/E104K/G238S의 실험실 결과는 in vitro에서 높은 내성 수준을 보였지만, 임상적으로는 한 번도 관찰된 바 없어 실험실과 실제 세계의 적합도 간 괴리가 있음을 시사한다.
• 위치 그래프는 다양한 약물에서 블록 할당이 일관되지 않음을 드러내며, 적합도 모듈성이 선택 환경에 따라 안정적이거나 일관되지 않음을 시사한다.
• 이 연구는 테임(TEM) 적합도 표면이 가산적, 상관없는, 블록 모델 중 어느 하나와도 부합하지 않으며, 이러한 프레임워크가 실제 생물학적 에피스테아시스를 포괄하는 데 한계를 지닌다는 것을 결론짓는다.