[논문 리뷰] AntiFold: Improved antibody structure-based design using inverse folding

Magnus Haraldson Høie, Alissa M. Hummer외 4명|arXiv (Cornell University)|2024. 05. 06.

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research인용 수 13

한 줄 요약

AntiFold는 ESM-IF1에서 미세조정된 항체 특이적 역접힘 모델로, CDR 서열 회복과 제로샷 항체-항원 친합 예측을 향상시키는 한편, 골격 구조를 보존합니다.

ABSTRACT

The design and optimization of antibodies requires an intricate balance across multiple properties. Protein inverse folding models, capable of generating diverse sequences folding into the same structure, are promising tools for maintaining structural integrity during antibody design. Here, we present AntiFold, an antibody-specific inverse folding model, fine-tuned from ESM-IF1 on solved and predicted antibody structures. AntiFold outperforms existing inverse folding tools on sequence recovery across complementarity-determining regions, with designed sequences showing high structural similarity to their solved counterpart. It additionally achieves stronger correlations when predicting antibody-antigen binding affinity in a zero-shot manner, while performance is augmented further when including antigen information. AntiFold assigns low probabilities to mutations that disrupt antigen binding, synergizing with protein language model residue probabilities, and demonstrates promise for guiding antibody optimization while retaining structure-related properties. AntiFold is freely available under the BSD 3-Clause as a web server at https://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/antifold/ and and pip installable package at https://github.com/oxpig/AntiFold

연구 동기 및 목표

• 서열 설계 중에 골격 구조를 보존함으로써 항체의 개선된 설계를 고무한다.
• 대형 사전 학습 구조 기반 모델에서 미세조정된 항체 특이 역접힘 모델을 개발한다.
• CDR 영역에서 서열 회복 및 골격 보존에 대한 성능을 평가한다.
• 제로샷 및 항원 정보를 포함한 결합 친화도 예측을 평가한다.
• 연구자들이 항체 최적화를 안내할 수 있도록 접근 가능한 구현을 제공한다.

제안 방법

• 해결된 및 예측된 항체 구조에 대해 ESM-IF1을 미세조정하여 AntiFold를 만든다.
• 구조 조건부 역접힘을 사용하여 위치별 변이 허용치와 아미노산 확률을 출력한다.
• 다양성을 위한 가변 온도 매개변수로 지정된 영역에 대한 설계 서열을 샘플링한다.
• ABodyBuilder2로 재골화한 후 설계된 CDR의 아미노산 회복(AAR) 및 골격 RMSD를 평가한다.
• 역접힘 로그 가능도(inverse folding log-likelihoods)를 통해 항체-항원 결합 친화도 예측을 항원 맥락 여부와 상관없이 평가한다.
• 광범위한 접근성을 위해 웹 서버 및 pip 설치 가능한 패키지를 제공한다.

Figure 1: Structure-constrained antibody design with AntiFold. The user inputs an antibody variable domain PDB structure (heavy and light chain) and specifies an IMGT region to design. AntiFold outputs for each residue position in the PDB: i) structural tolerance to mutations without altering the ba

실험 결과

연구 질문

• RQ1 항체 특이 역접힘이 골격 구조를 유지하면서 CDR 서열 회복을 개선할 수 있는가?
• RQ2 재접힘 시 AntiFold로 설계된 서열이 원래 구조와 비슷하게 접히는가?
• RQ3 역접힘 점수가 항체-항원 결합 친화도와 상관관계가 있는가, 항원 정보를 포함하면 이 상관관계가 향상되는가?
• RQ4 항체 설계 작업에서 기존의 역접힘 도구와 비교하여 AntiFold의 성능은 어떤가?
• RQ5 높은 적합도와 구조적으로 제약된 변이를 우선시함으로써 친화도 증가 전략에 AntiFold가 도움을 줄 수 있는가?

주요 결과

• AntiFold는 AbMPNN 및 기준 모델에 비해 CDRH3 아미노산 회복 및 전체 AAR을 향상시킨다.
• 설계된 서열은 평균 CDR RMSD가 약 0.95 Å로 백본 구조를 보존하고 있음을 나타낸다.
• 역접힘 점수는 결합 친화도와 상관관계가 있으며, 제로샷 테스트에서 AntiFold가 경쟁자들보다 더 높은 스피어먼 상관계수를 달성했다(0.418 대 0.334–0.322).
• 항원 정보를 포함하면 결합 부위에 가까운 CDR들, 특히 CDR2와 CDR3의 성능이 향상된다.
• 친화도 성숙 실험에서 개선_variant과 비개선_variant를 더 명확하게 구분한다(중간 순위 80% 대 다른 이들의 57–73%).
• AntiFold 점수는 입력 구조 유형(solved, predicted, AlphaFold)에 강건하며 예측 구조에 적용하더라도 강한 성능을 보인다.

Figure S1: Overview of the AntiFold training strategy. (A) AntiFold was trained and evaluated on solved antibody structures from SAbDab [Dunbar et al., 2014 , Schneider et al., 2021 ] and structures of antibody sequences from OAS [Kovaltsuk et al., 2018 , Olsen et al., 2022b ] modeled with ABodyBuil