[논문 리뷰] Antigenic waves of virus-immune co-evolution

Jacopo Marchi, Michael Lässig외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 20.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 29인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 유한 차원 항원 공간에서 바이러스-면역 공진화의 수학적 이론을 제안하며, 교차 반응성 면역이 항원파동을 유도하는 방식을 모델링한다. 이론적으로 파동의 속도, 형태, 각도 확산을 유도하여, 바이러스 공진화 시간보다 길며 예측 가능성에 영향을 주는 파동 방향의 지속 시간이라는 새로운 탄생 시간 척도를 밝혀낸다. 이는 계절 인플루엔자와 같은 시스템에서 예측 가능성을 높인다.

ABSTRACT

The evolution of many microbes and pathogens, including circulating viruses such as seasonal influenza, is driven by immune pressure from the host population. In turn, the immune systems of infected populations get updated, chasing viruses even further away. Quantitatively understanding how these dynamics result in observed patterns of rapid pathogen and immune adaptation is instrumental to epidemiological and evolutionary forecasting. Here we present a mathematical theory of co-evolution between immune systems and viruses in a finite-dimensional antigenic space, which describes the cross-reactivity of viral strains and immune systems primed by previous infections. We show the emergence of an antigenic wave that is pushed forward and canalized by cross-reactivity. We obtain analytical results for shape, speed, and angular diffusion of the wave. In particular, we show that viral-immune co-evolution generates a new emergent timescale, the persistence time of the wave's direction in antigenic space, which can be much longer than the coalescence time of the viral population. We compare these dynamics to the observed antigenic turnover of influenza strains, and we discuss how the dimensionality of antigenic space impacts on the predictability of the evolutionary dynamics. Our results provide a concrete and tractable framework to describe pathogen-host co-evolution.

연구 동기 및 목표

• 병원체가 숙주 면역 압력 아래에서 빠른 항원 진화를 이끄는 정량적 메커니즘을 이해하기 위해.
• 교차 반응성을 고려하여 공통의 항원 공간에서 바이러스 혈청형과 숙주 면역 기억의 공동 역학을 모델링하기 위해.
• 공진화 피드백으로부터 유도되는 동적 특성(예: 파동 전파 및 각도 확산)을 규명하기 위해.
• 항원 공간의 차원이 바이러스 진화의 예측 가능성과 분화에 어떤 영향을 미치는지 정량화하기 위해.
• 병원체 진화 예측 및 백신 혈청형 선정에 활용 가능한 간단한 분석적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• d차원 항원 공간에서 바이러스 밀도 n(x,t)와 면역 기억 밀도 h(x,t)를 다루는 공동 스토케스틱 미분 방정식을 사용한 근사 모델을 수립한다.
• 교차 반응성은 커널 H(x−x′)=exp(−|x−x′|/r)로 모델링하며, 여기서 r은 교차 반응 범위이다.
• 바이러스 증식과 면역 매개 유전적 적합도 감소 간의 비선형 결합을 분석하여 d차원 항원파동 해를 도출한다.
• 파동 운동, 형태, 안정성(특히 파동 방향에 수직한 각도 확산 포함)을 분석적 근사와 시뮬레이션을 통해 연구한다.
• 희귀 사건(예: 각도적 분리로 인한 바이러스 분화)을 추정하기 위해 라플라스 방법(최대값 근사)을 적용한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 결과를 검증하며, 효율성을 높이기 위해 빠른 푸리에 변환과 공간 근사 기법을 활용한 계산 최적화를 실시한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 교차 반응성 면역은 바이러스 진화를 어떻게 파동 전파로 유도하는가?
• RQ2 고차원 항원 공간에서 항원파동의 속도, 형태, 각도 확산은 무엇에 의해 결정되는가?
• RQ3 파동 방향의 지속 시간은 무엇이며, 바이러스 공진화 시간과 비교해 볼 때 어떻게 되는가?
• RQ4 항원 공간의 차원 d는 바이러스 진화 궤적의 예측 가능성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 바이러스 집단에서 분화(분열) 사건의 빈도는 얼마이며, 면역 교차 반응성과 파동 역학에 따라 어떻게 달라지는가?

주요 결과

• 항원파동은 바이러스 돌연변이율과 기본 재생수의 제곱근에 비례하여 전파되며, 파동 형태는 돌연변이와 면역 선택 간의 균형에 의해 결정된다.
• 파동은 방향에 수직한 방향으로 각도 확산을 보이며, 평균 제곱 이격도 ⟨x⊥²⟩ ∝ t³로 표현되며, 이는 면역 기억 분포의 확률적 변동에 의해 유도된다.
• 파동 방향의 지속 시간이라는 탄생 시간 척도가 나타나며, 이는 바이러스 공진화 시간보다 훨씬 길 수 있어 바이러스 진화의 예측 가능성을 향상시킨다.
• 분화(분열) 사건의 빈도는 ksplit ≈ (3/8)·(v²/4D)·exp[−(2⁹s³R₀^(-2/M))/(9(d−1)D²Δx₀²r²v⁵)]^(1/4)로 표현되며, 교차 반응 범위 r과 차원 d에 따라 달라진다.
• 이론은 고차원 항원 공간(d)에서 각도 확산이 감소하고 예측 가능성이 증가함을 예측하며, 이는 고차원에서의 박테리아 분열 억제에 기인한다.
• 모델은 계절 인플루엔자 항원 진화의 주요 특징을 성공적으로 재현하며, 궤도 운동과 희귀한 분열 사건 모두가 경험적 데이터와 일치한다.