[논문 리뷰] Application of compressed sensing to genome wide association studies and genomic selection

Shashaank Vattikuti, James J. Lee외 3명|arXiv (Cornell University)|2013. 10. 08.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 40인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 유전체 전역 연관 분석(GWAS)에 압축 감지(CS) 이론을 적용하여 특성과 관련된 유전자 마커의 식별을 향상시키는 것을 제안한다. 희박성 가정 하에 L1-정규화 회귀(예: 라소)를 활용함으로써, 표본 수보다 훨씬 많은 마커 수가 있는 상황에서도 인과 유전자 변이를 정확하게 복원할 수 있으며, 표본 수가 증가함에 따라 신호 복원에서 뚜렷한 단계 전이가 발생한다. 이는 키 GWAS에서 GIANT 커퍼레이션에서 확인한 마커들과 선택된 마커들 사이에 높은 상관관계(70–100%)를 보여준다.

ABSTRACT

We show that the signal-processing paradigm known as compressed sensing (CS) is applicable to genome-wide association studies (GWAS) and genomic selection (GS). The aim of GWAS is to isolate trait-associated loci, whereas GS attempts to predict the phenotypic values of new individuals on the basis of training data. CS addresses a problem common to both endeavors, namely that the number of genotyped markers often greatly exceeds the sample size. We show using CS methods and theory that all loci of nonzero effect can be identified (selected) using an efficient algorithm, provided that they are sufficiently few in number (sparse) relative to sample size. For heritability h2 = 1, there is a sharp phase transition to complete selection as the sample size is increased. For heritability values less than one, complete selection can still occur although the transition is smoothed. The transition boundary is only weakly dependent on the total number of genotyped markers. The crossing of a transition boundary provides an objective means to determine when true effects are being recovered; we discuss practical methods for detecting the boundary. For h2 = 0.5, we find that a sample size that is thirty times the number of nonzero loci is sufficient for good recovery.

연구 동기 및 목표

• 유전체 마커 수(p)가 표본 수(n)에 비해 매우 많을 때(p ≫ n), GWAS에서 인과 유전자 변이를 식별하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• 압축 감지 이론이 희박한 복원 기법을 사용하여 GWAS에서 진짜 인과 마커를 선택하는 데 엄밀한 프레임워크를 제공할 수 있는지 평가하기 위해.
• 다양한 유전성과 표본 수 조건에서 L1-정규화 회귀(예: 라소)가 진짜 신호를 복원하는 데 성능을 평가하기 위해.
• 신호 복원의 단계 전이 기반으로 새로운 분석 전략을 개발하여 진짜 특성과 관련된 마커를 탐지하는 객관적 기준을 마련하기 위해.
• 연결 불균형(LD)이 존재할 경우에도 이 방법의 강건성을 입증하고, 실제 키 GWAS 데이터를 사용하여 성능을 검증하기 위해.

제안 방법

• 희박한 계수 벡터를 가정하는 underdetermined 시스템으로 표현된 표현형과 유전자형 간의 회귀를 통해 GWAS에 압축 감지 이론을 적용한다.
• 희박성과 정규화를 촉진하는 L1-정규화 회귀(라소)를 사용하여 희박한 계수 벡터를 추정함으로써 진짜 인과 마커를 복원할 수 있도록 한다.
• CS 이론에서 유도된 이론적 단계 전이 경계를 활용하여, 비제로 계수를 완전히 복원할 수 있는 표본 수의 임계값을 예측한다.
• 연결 불균형이 존재하더라도 강력한 신호 복원 지표로 L1로 선택된 마커의 중앙값 P값을 도입한다.
• 유전성과 표본 수가 다양할 경우의 성능 평가를 위해 시뮬레이션된 데이터와 실제 GWAS 데이터(예: ARIC 및 GIANT 커퍼레이션에서의 데이터)를 사용한다.
• 효율적인 계산과 검증을 위해 EM-GM-AMP 알고리즘과 MATLAB/PLINK 2 구현을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 p ≫ n 조건에서 압축 감지 이론이 GWAS에서 인과 변이를 체계적으로 식별하는 데 유용한 프레임워크를 제공할 수 있는가?
• RQ2 표본 수가 어느 정도일 때 진짜 인과 마커의 복원이 열악한 상태에서 완전한 복원으로의 뚜렷한 단계 전이가 발생하는가?
• RQ3 연결 불균형이 L1-정규화 회귀의 진짜 신호 복원 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 L1로 선택된 마커들이 GIANT 커퍼레이션에서 확인한 키 관련 변이와 어느 정도 상관이 있는가?
• RQ5 완전한 연결 불균형이 존재하지 않을 경우, 선택된 마커의 중앙값 P값이 신호 복원의 신뢰할 수 있는 지표로 기능할 수 있는가?

주요 결과

• 유전성 h² = 1일 경우, 표본 수가 증가함에 따라 인과 마커의 선택이 열악한 상태에서 완전한 선택으로의 뚜렷한 단계 전이가 발생하여 신뢰할 수 있는 신호 복원의 명확한 임계점이 존재함을 시사한다.
• h² < 1일 경우 단계 전이가 부드러워지지만 여전히 식별 가능하며, 진짜 인과 마커 수의 약 30배 이상의 표본 수가 확보될 경우 완전한 선택이 가능하다(h² ≈ 0.5 기준).
• 전이 경계는 총 유전체 마커 수에 대해 약한 의존성을 보이며, 고밀도 SNP 어레이에 대한 확장 가능성도 시사한다.
• 연결 불균형이 존재하더라도, 중앙값 P값과 같은 신호 복원 지표가 표본 수 증가에 따라 여전히 뚜렷한 단계 전이를 보이며 강건성을 입증한다.
• 키 GWAS에 적용한 결과, L1로 선택된 마커 중 70–100%가 GIANT 커퍼레이션에서 확인한 마커와 강한 상관관계를 보였으며, 이는 방법의 생물학적 관련성을 검증한다.
• GIANT 커퍼레이션에서 확인된 마커와 500 kb 이내 거리에 있는 마커를 고려한 조정된 양성 예측도(PPV*)는 높은 정확도를 보였으며, 진짜 신호의 효과적인 복원을 확인한다.