[논문 리뷰] Application of Information Spectrum Method on Small Molecules and Target Recognition

Milan Senćanski, Neven Šumonja외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 07. 05.

Receptor Mechanisms and Signaling참고 문헌 29인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 정보 스펙트럼 방법(ISM)을 새로운 응용으로 제안하여, SMILES 표기법을 사용해 소분자를 선형 시퀀스로 모델링함으로써 리간드-단백질 인식에서 장거리 상호작용을 분석한다. 분자 기초 정보로부터 CIS 스펙트럼을 계산함으로써, 21개의 KEGG 약물-단백질 데이터셋에서 활성 리간드와 비활성 리간드를 성공적으로 구분하였으며, 결과는 표적 단백질의 알려진 결합 영역과 일관성을 보였다.

ABSTRACT

Current methods for investigation of receptor - ligand interactions in drug discovery are based on three-dimensional complementarity of receptor and ligand surfaces, and they include pharmacophore modelling, QSAR, molecular docking etc. Those methods only consider short-range molecular interactions (distances <5A), and not include long-range interactions (distances >5A) which are essential for kinetic of biochemical reactions because they influence the number of productive collisions between interacting molecules. Previously was shown that the electron-ion interaction potential (EIIP) represents the physical property which determines the long-range properties of biological molecules. This molecular descriptor served as a base for development of the informational spectrum method (ISM), a virtual spectroscopy method for investigation of protein-protein interactions. In this paper, we proposed a new approach to treat small molecules as linear entities, allowing study of the small molecule - protein interaction by ISM. We analyzed here 21 sets of KEGG drug-protein interactions and showed that this new approach allows an efficient discrimination between biologically active and inactive ligands, and consistence with AA regions of their binding site on the target protein.

연구 동기 및 목표

• 정보 스펙트럼 방법(ISM)을 단백질-단백질 상호작용에서 소분자-단백질 상호작용으로 확장하기.
• 현재의 방법들이 약물 개발에서 장거리 분자 상호작용(>5 Å)을 忽시하는 한계를 해결하기.
• SMILES 표기법을 사용해 소분자를 선형 시퀀스로 표현함으로써 소분자에 대한 가상의 스펙트럼 분석을 가능하게 하기.
• 표적 단백질 결합 영역과의 스펙트럼 유사성 기반으로 ISM이 생물학적으로 활성 리간드와 비활성 리간드를 구별할 수 있는지 평가하기.
• 계산된 CIS 스펙트럼과 리간드 결합에 관여하는 알려진 아미노산 영역 간의 상관관계를 규명하기.

제안 방법

• 소분자는 SMILES 표기법을 사용해 선형 시퀀스로 인코딩되어 일차원 분자 문자열로 간주될 수 있도록 한다.
• SMILES 문자열 내 각 원자에 대해 전자-이온 상호작용 포텐셜(EIIP)을 계산하여 스펙트럼 분석의 기초를 마련한다.
• 정보 스펙트럼 방법(ISM)은 EIIP 시퀀스를 주파수 스펙트럼(CIS 스펙트럼)으로 변환하여 장거리 전자적 성질을 표현한다.
• 리간드의 CIS 스펙트럼을 단백질 결합 부위 잔기의 스펙트럼과 비교하여 스펙트럼 유사도를 평가한다.
• 21개의 KEGG 약물-단백질 상호작용 데이터셋에서 CIS 스펙트럼의 통계적 분석을 통해 활성 예측 능력을 평가한다.
• 리간드와 표적 단백질 영역 간의 스펙트럼 유사도를 활용해 결합 친화도와 특이도를 추론한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SMILES 표기법을 사용해 소분자를 표현함으로써 ISM이 소분자에 효과적으로 적용될 수 있는가?
• RQ2 EIIP 값에서 유도된 CIS 스펙트럼이 표적 단백질의 알려진 결합 영역과 상관관계가 있는가?
• RQ3 ISM로 도출된 스펙트럼 프로파일이 소분자-단백질 상호작용에서 생물학적으로 활성 리간드와 비활성 리간드를 구별할 수 있는가?
• RQ4 ISM가 캡처한 장거리 전자적 상호작용이 단기적 공간적 및 화학적 보완성 외에도 리간드 인식에 얼마나 기여하는가?
• RQ5 활성 리간드에서 표적 단백질 결합 부위의 CIS 스펙트럼과 일관된 스펙트럼 패턴이 존재하는가?

주요 결과

• ISM 접근법은 21개의 KEGG 약물-단백질 상호작용 데이터셋에서 활성 리간드와 비활성 리간드를 성공적으로 구별하였다.
• 활성 리간드의 계산된 CIS 스펙트럼은 그들의 표적 단백질 결합 부위 잔기의 CIS 스펙트럼과 유의미한 스펙트럼 유사성을 보였다.
• 이 방법은 기존의 도킹 및 파라코프포어 방법이 일반적으로 간과하는 장거리 전자적 상호작용(>5 Å)을 포착하였다.
• 리간드의 스펙트럼 프로파일은 실제로 리간드 결합에 관여하는 아미노산 영역과 일관성이 있었다.
• SMILES 기반 선형 표현 방식의 적용으로 소분자에 대한 신뢰할 수 있는 ISM 분석이 가능해졌으며, 이는 단백질을 초월한 방법의 활용도를 확장시켰다.
• 결과는 ISM가 캡처한 장거리 전자적 성질이 리간드-표적 인식을 결정하는 데 핵심적인 역할을 한다는 가설을 지지한다.