[논문 리뷰] Applying Meta-Analytic-Predictive Priors with the R Bayesian evidence synthesis tools

Sebastian Weber, Yue Li외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 07. 01.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 60인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 계층적 모형을 사용하여 이전의 대조군 데이터를 빌려와 베이지안 임상 시험 설계를 위한 메타분석 예측(MAP) 사전분포를 구현하는 R 패키지 RBesT를 소개한다. 이 방법은 MCMC 샘플링과 비모수 혼합 근사법을 사용하여 강건하고 정보적인 사전분포를 도출하며, 이는 통제군 크기를 줄이고 운영 특성 및 성공 확률을 정확하게 평가함으로써 효율적인 시험 설계를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Use of historical data in clinical trial design and analysis has shown various advantages such as reduction of within-study placebo-treated number of subjects and increase of study power. The meta-analytic-predictive (MAP) approach accounts with a hierarchical model for between-trial heterogeneity in order to derive an informative prior from historical (often control) data. In this paper, we introduce the package RBesT (R Bayesian Evidence Synthesis Tools) which implements the MAP approach with normal (known sampling standard deviation), binomial and Poisson endpoints. The hierarchical MAP model is evaluated by MCMC. The numerical MCMC samples representing the MAP prior are approximated with parametric mixture densities which are obtained with the expectation maximization algorithm. The parametric mixture density representation facilitates easy communication of the MAP prior and enables via fast and accurate analytical procedures to evaluate properties of trial designs with informative MAP priors. The paper first introduces the framework of robust Bayesian evidence synthesis in this setting and then explains how RBesT facilitates the derivation and evaluation of an informative MAP prior from historical control data. In addition we describe how the meta-analytic framework relates to further applications including probability of success calculations.

연구 동기 및 목표

• 이전의 대조군 데이터를 베이지안 방법을 사용하여 임상 시험 설계에 효과적으로 통합할 수 있는 실용적이고 접근 가능한 도구를 개발하는 것.
• 이질적인 이전 시험들로부터의 강건한 사전분포를 효율적으로 도출하고 의사소통하는 데 도전하는 것과 동시에, 시험 간 이질성을 고려하는 것.
• MCMC로 유도된 사후분포의 분석적 근사법을 사용하여 시험 운영 특성과 성공 확률을 정확하고 신속하게 평가할 수 있도록 하는 것.
• 사전분포-자료 간 충돌에 대비하기 위해 강건화 기법을 통합하여 강건한 통계적 추론을 지원하는 것.
• 비모수 혼합 표현을 통해 복잡한 사전분포를 비통계학자들에게 쉽게 전달할 수 있도록 하는 것.

제안 방법

• 시험 간 이질성을 고려하여 이전의 대조군 데이터를 통합하기 위해 계층적 랜덤 효과 메타분석 모형을 사용한다.
• 새로운 연구의 예측 분포 수치 샘플을 생성하기 위해 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 샘플링을 적용한다.
• MCMC 샘플을 비모수 혼합 밀도(예: 베타 또는 정규 분포의 혼합)로 근사하기 위해 기대최대화(EM) 알고리즘을 적용한다.
• 사후분포 및 검정력 계산을 위한 분석적 해법을 활용하여 시험 설계의 빠르고 정확한 평가를 가능하게 한다.
• 운영 특성과 성공 확률을 다양한 매개변수 가정 하에 계산하기 위해 oc2S 및 pos2S와 같은 기능을 제공한다.
• 의도치 않은 변동이 발생할 경우 사전-자료 갈등에 대비하기 위해 강건한 사전분포를 사용하여 강건화를 구현한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 이전의 대조군 데이터를 체계적이고 강건한 방식으로 새로운 임상 시험의 정보적인 사전분포로 융합할 수 있는가?
• RQ2 MAP 사전분포를 사용할 경우 베이지안 임상 시험 설계에서 제1종 오류율과 통계적 검정력에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 MAP 사전분포의 유효 표본 크기를 어떻게 정량화하고 새로운 시험에서의 표본 크기 감소를 안내하는 데 활용할 수 있는가?
• RQ4 MCMC로 유도된 사후분포의 분석적 근사법이 정확성을 유지하면서도 시험 운영 특성의 신속한 평가를 가능하게 하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ5 MAP 사전분포 프레임워크를 사용하여 진정한 치료 효과에 대한 불확실성 하에서 성공 확률을 어떻게 평가할 수 있는가?

주요 결과

• MCMC를 통해 유도되고 비모수 혼합 형태로 근사된 MAP 사전분포를 통해 시험 운영 특성의 정확하고 빠른 평가가 가능하다.
• MAP 사전분포의 97.5분위수는 약 0.48이었으며, 이는 이 값 이상의 반응률은 매우 이례적임을 시사한다.
• 강건하지 않은 베이지안 설계에서는 진짜 반응률이 0.25일 때 제1종 오류율이 0.020으로 나타났고, 0.75일 때는 0.598로 증가하여 오류율 통제가 불가능한 것으로 나타났다.
• 강건화된 설계에서는 진짜 반응률이 0.25일 때 오류율이 0.018로 감소하고, 0.75일 때는 0.173으로 낮아져 사전-자료 갈등 상황에서도 오류율 통제가 향상된 것으로 나타났다.
• RBesT 패키지는 분석적 방법을 사용하여 운영 특성과 성공 확률을 신속하게 계산할 수 있어 설계 탐색 및 의사결정 지원에 적합하다.
• decision2S_boundary와 같은 기능은 중요한 의사결정 경계를 시각화하여 임상 팀 및 이해관계자들과의 소통을 보다 용이하게 한다.