[논문 리뷰] Approximate Search for Known Gene Clusters in New Genomes Using PQ-Trees

Galia R. Zimerman, Dina Svetlitsky외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 01.

Genome Rearrangement Algorithms참고 문헌 38인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 PQ-트리로 유전자 배열 변형을 모델링하고, 유전자 치환을 점수 함수를 통해 표현하며, 제한된 삭제/삽입을 고려하여 새로운 게놈에서 알려진 유전자 클러스터의 근사적 인스턴스를 식별하는 파arameterized 알고리즘인 PQ-Tree Search를 소개한다. 이 방법은 O*(2^γ)의 시간 복잡도를 가지며, γ는 PQ-트리 내 최대 노드 차수이다. 이는 플라스미드에서 재편성된 29개의 염색체 유전자 클러스터를 식별하였으며, 이 중에는 새로운 구조적 변이를 가진 중금속 배출 펌프가 포함되어 있다.

ABSTRACT

We define a new problem in comparative genomics, denoted PQ-Tree Search, that takes as input a PQ-tree $T$ representing the known gene orders of a gene cluster of interest, a gene-to-gene substitution scoring function $h$, integer parameters $d_T$ and $d_S$, and a new genome $S$. The objective is to identify in $S$ approximate new instances of the gene cluster that could vary from the known gene orders by genome rearrangements that are constrained by $T$, by gene substitutions that are governed by $h$, and by gene deletions and insertions that are bounded from above by $d_T$ and $d_S$, respectively. We prove that the PQ-Tree Search problem is NP-hard and propose a parameterized algorithm that solves the optimization variant of PQ-Tree Search in $O^*(2^γ)$ time, where $γ$ is the maximum degree of a node in $T$ and $O^*$ is used to hide factors polynomial in the input size. The algorithm is implemented as a search tool, denoted PQFinder, and applied to search for instances of chromosomal gene clusters in plasmids, within a dataset of 1,487 prokaryotic genomes. We report on 29 chromosomal gene clusters that are rearranged in plasmids, where the rearrangements are guided by the corresponding PQ-tree. One of these results, coding for a heavy metal efflux pump, is further analysed to exemplify how PQFinder can be harnessed to reveal interesting new structural variants of known gene clusters. The code for the tool as well as all the data needed to reconstruct the results are publicly available on GitHub (github.com/GaliaZim/PQFinder).

연구 동기 및 목표

• 새로 시퀀싱된 게놈, 특히 플라스미드에서 알려진 유전자 클러스터의 근사적 인스턴스를 식별하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• 유전자 배열의 변형을 계층적 관계와 허용 가능한 재편성 구조를 반영하는 PQ-트리로 모델링하기 위해.
• 유전자 서열 유사도와 기능적 어노테이션 유사도를 기반으로 한 유전자 치환 점수를 통합하기 위해.
• 특이성과 효율성을 향상시키기 위해 파라미터 dT와 dS를 통해 유전자 삭제 및 삽입을 제한하기 위해.
• 대규모 게놈 스크리닝에 대해 민감도와 계산 가능성의 균형을 이루는 확장 가능한 파arameterized 알고리즘을 개발하기 위해.

제안 방법

• 허용 가능한 재편성을 인코딩하기 위해 알려진 유전자 클러스터를 PQ-트리로 표현한다 (P-노드는 자식의 순서를 자유롭게 허용하며, Q-노드는 고정 또는 역순서를 요구한다).
• 유전자 간의 기능적 유사성과 서열 유사성을 정량화하기 위해 유전자 간 치환 점수 함수 h를 정의한다.
• PQ-트리의 구조에 의해 제한되는 재편성, 함수 h에 의해 지배되는 치환, dT와 dS에 의해 제한되는 삭제/삽입을 고려한 제약 조건을 포함하는 NP-난이도 최적화 문제로 PQ-Tree Search 문제를 수립한다.
• γ가 PQ-트리 내 최대 노드 차수일 때, O*(2^γ) 시간 내에 최적화 변종을 해결하는 파arameterized 알고리즘을 제안한다.
• 쿼리 게놈과 타겟 게놈의 유전자 간 일대일 매핑을 지원하는 도구인 PQFinder로 알고리즘을 구현하여 유도 추적과 문자열 수준의 변환 시뮬레이션을 가능하게 한다.
• 나무 수정(재정렬, 삭제)과 문자열 변환(치환, 삭제)을 시뮬레이션하기 위해 유도 모델 µ를 사용하며, 나무 유도와 시퀀스 유도 간 일관성을 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PQ-트리는 다양한 게놈, 특히 플라스미드에서 알려진 유전자 클러스터의 구조적 변형을 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ2 기능 어노테이션과 융합된 유전자 치환 점수는 생물학적으로 의미 있는 동일성 유전자를 더 잘 식별하는 데 어떻게 기여하는가?
• RQ3 제한된 재편성과 치환 조건 하에서 근사적 유전자 클러스터 인스턴스를 식별하는 데 필요한 계산 복잡도는 무엇인가?
• RQ4 O*(2^γ) 실행 시간을 가지는 파arameterized 알고리즘이 대규모 게놈 데이터셋에 대해 민감도를 유지하면서 얼마나 확장 가능한가?
• RQ5 이 방법을 통해 플라스미드에서 알려진 유전자 클러스터의 새로운 구조적 변이를 얼마나 발견할 수 있는가?

주요 결과

• PQ-Tree Search 문제의 NP-난이도가 증명되어 파arameterized 알고리즘의 필요성을 정당화한다.
• 제안된 알고리즘은 γ가 PQ-트리 내 어떤 노드의 최대 차수일 때 O*(2^γ) 시간 내에 실행되며, 실용적 사용에 적합하다.
• PQFinder 도구는 1,487개의 고세균 게놈에서 플라스미드에 재편성된 29개의 염색체 유전자 클러스터를 성공적으로 식별하였다.
• 식별된 클러스터 중 하나는 중금속 배출 펌프를 코딩하며, 이는 추가 분석을 통해 기능적 영향을 드러내는 새로운 구조적 변이를 보였다.
• 이 방법은 게놈 재편성, 유전자 치환, 삽입/삭제에 민감하게 반응하면서도 PQ-트리 제약 조건을 통해 특이성을 유지하였다.
• PQFinder의 모든 코드와 데이터는 GitHub에 공개되어 있어 재현 가능하고 향후 연구를 위한 기반을 제공한다.