[논문 리뷰] Artificial Intelligence for In Silico Clinical Trials: A Review

Zifeng Wang, Chufan Gao외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 09. 16.

Statistical Methods in Clinical Trials인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 인 시노 클리니컬 트라이얼에 인공지능(AI)과 기계학습(ML)을 적용한 사례를 검토하며, 임상 시뮬레이션, 개인화된 예측 모델링, 컴퓨터 지원 임상시험 설계를 중심으로 다룹니다. ML 제안식, 데이터 소스를 제시하고, 데이터 부족, 분포 외 일반화, 저자료 시나리오 등의 주요 과제를 규명하며, 데이터 공유 없이 다수의 임상시험 간 협업이 가능한 연합 학습(federated learning)이 유망한 해결책으로 제시됩니다.

ABSTRACT

A clinical trial is an essential step in drug development, which is often costly and time-consuming. In silico trials are clinical trials conducted digitally through simulation and modeling as an alternative to traditional clinical trials. AI-enabled in silico trials can increase the case group size by creating virtual cohorts as controls. In addition, it also enables automation and optimization of trial design and predicts the trial success rate. This article systematically reviews papers under three main topics: clinical simulation, individualized predictive modeling, and computer-aided trial design. We focus on how machine learning (ML) may be applied in these applications. In particular, we present the machine learning problem formulation and available data sources for each task. We end with discussing the challenges and opportunities of AI for in silico trials in real-world applications.

연구 동기 및 목표

• 인 시노 임상시험 분야에서 AI 및 ML 응용을 임상 시뮬레이션, 개인화된 예측 모델링, 컴퓨터 지원 시험 설계의 세 핵심 영역에 대해 체계적으로 검토하기.
• 각 작업에 대한 기계학습 문제 제안식을 식별하고 형식화하며, 데이터 표현 및 모델링 목표를 포함하기.
• 인 시노 시험 연구에 관련된 가용 데이터 소스 및 벤치마크를 정리하고, 특히 시험 자격 기준과 결과 예측에 중점을 두기.
• 대규모 데이터셋 부족, 분포 외 일반화, 저표본 크기 시나리오 등의 주요 과제를 부각하기.
• 데이터 프라이버시를 유지하면서 기관 간 모델 훈련을 가능하게 하는 연합 학습(federated learning)의 가능성 탐색하기.

제안 방법

• 인 시노 시험에서 AI 응용을 세 가지 주요 주제로 분류: 임상 시뮬레이션(예: 디지털 트윈), 개인화된 예측 모델링, 컴퓨터 지원 시험 설계.
• 각 작업에 대한 기계학습 제안식 제안, 예를 들어 조건부 생성 모델(예: 조건부 제한된 볼츠만 기계)을 통한 코hort 수준의 결과 모델링 및 기준 영향 분석을 위한 케일리 값(Shapley values) 활용.
• 전자 건강 기록(EHR), 전자 데이터 캡처(EDC) 시스템, 임상시험 등록부(예: ClinicalTrials.gov)를 주요 데이터 소스로 활용하여 훈련 및 평가에 사용.
• 군집화 기법(예: k-means)과 해석 가능성 방법(예: 케일리 점수)을 적용하여 코hort 크기 및 위험 비율 결과에 영향을 미치는 시험 자격 기준을 평가하고 최적화.
• 원시 데이터 공유 없이 다수의 임상시험 간 모델 훈련이 가능한 연합 학습을 제안하여, 프라이버시 보호 및 데이터 이질성 문제 해결.
• 기존의 벤치마크(예: 시험 결과 예측을 위한 TOP 벤치마크)를 검토하고, 표준화된 데이터셋 부족이 주요 제약 조건임을 규명함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기계학습을 활용해 인 시노 임상시험을 위한 가상의 환자 코hort를 어떻게 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ2 환자 특이적 데이터를 기반으로 치료 결과를 정확하게 개인화 예측할 수 있는 기계학습 기법은 무엇인가?
• RQ3 AI를 통해 자격 기준의 영향을 코hort 크기 및 결과 지표에 대해 평가함으로써 임상시험 설계를 어떻게 최적화할 수 있는가?
• RQ4 AI 기반 인 시노 시험을 뒷받침하는 주요 데이터 소스와 모델 제안식은 무엇인가?
• RQ5 AI를 인 시노 시험에 도입할 때의 주요 과제—예를 들어 데이터 부족, 분포 외 성능, 저표본 크기 일반화—는 무엇인가?

주요 결과

• AI 기반 인 시노 시험은 실재 환자 모집 없이도 합성 환자 코hort를 생성함으로써 가상의 대조군을 크게 확장하여 통계적 검정력 향상이 가능하다.
• 케일리 값과 군집화를 활용한 기계학습 모델은 개별 자격 기준이 코hort 특성과 위험 비율에 미치는 영향을 정량적으로 평가할 수 있으며, 이를 통해 데이터 기반의 프로토콜 최적화가 가능하다.
• 진전이 있었음에도 불구하고, 임상시험 기록의 소수에만 공개되어 있으며, 결과 예측을 위한 대규모 표준화된 데이터셋은 TOP 벤치마크 외에는 존재하지 않는다.
• 희귀 질환과 같이 표본 수가 제한된 경우 데이터 분포 이질성으로 인해 분포 외 일반화 문제가 여전히 주요 과제로 남아 있다.
• 연합 학습은 원시 데이터 공유 없이도 다수의 시험 간 모델 훈련이 가능하게 하여 유망한 길을 제시하지만, 시험 간 데이터 이질성 문제는 여전히 심각한 장벽이다.
• 저자료 시나리오, 특히 1a기 및 2a기 연구에서 흔한 상황을 해결하기 위해 전이 학습과 모델 적응 전략이 필수적이다.