[논문 리뷰] ASIED: A Bayesian Adaptive Subgroup-Identification Enrichment Design

Yanxun Xu, Florica J. Constantine외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 04.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 24인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 예측 생물표지자 및 동적으로 변화하는 임상시험 입찰 조건을 통해 치료 효과가 향상된 하위군을 타겟으로 하는 베이지안 적응형 충진 설계인 ASIED를 제안한다. 다수준 목표 제품 프로파일(LRV 및 TV)을 사용하여, ASIED는 완전한 베이지안 무작위 분할 모델(BayRP)을 적용하여 중간 단계에서의 인구 충진 결정을 안내하며, 이는 이질적인 치료 효과 하에서 하위군 탐지에 높은 정확도와 강건한 의사결정을 달성한다.

ABSTRACT

Developing targeted therapies based on patients' baseline characteristics and genomic profiles such as biomarkers has gained growing interests in recent years. Depending on patients' clinical characteristics, the expression of specific biomarkers or their combinations, different patient subgroups could respond differently to the same treatment. An ideal design, especially at the proof of concept stage, should search for such subgroups and make dynamic adaptation as the trial goes on. When no prior knowledge is available on whether the treatment works on the all-comer population or only works on the subgroup defined by one biomarker or several biomarkers, it is necessary to incorporate the adaptive estimation of the heterogeneous treatment effect to the decision-making at interim analyses. To address this problem, we propose an Adaptive Subgroup-Identification Enrichment Design, ASIED, to simultaneously search for predictive biomarkers, identify the subgroups with differential treatment effects, and modify study entry criteria at interim analyses when justified. More importantly, we construct robust quantitative decision-making rules for population enrichment when the interim outcomes are heterogeneous in the context of a multilevel target product profile, which defines the minimal and targeted levels of treatment effect. Through extensive simulations, the ASIED is demonstrated to achieve desirable operating characteristics and compare favorably against alternatives.

연구 동기 및 목표

• 모든 환자에게 효과가 있는지 또는 특정 생물표지자 정의된 하위군에만 효과가 있는지에 대한 사전 지식이 없을 경우, 치료 효과가 향상된 환자 하위군을 식별하는 데 도전하는 것.
• 중간 데이터를 기반으로 임상시험 중에 입찰 조건을 동적으로 적응시키는 의사결정 프레임워크를 개발하는 것, 특히 이질적인 치료 효과가 존재할 경우에 유의미한 것.
• 임상적 타당성과 통계적 엄밀함을 균형 잡기 위해 다수준 목표 제품 프로파일(LRV 및 TV)을 의사결정 과정에 통합하는 것.
• 치료 효과의 불확실성과 변동성을 고려하여 하위군 식별 및 충진 의사결정을 위한 강건하고 정량적이며 통합된 베이지안 프레임워크를 구축하는 것.
• 사전에 정의된 하위군에 의존하지 않고 데이터 기반의 적응형 의사결정을 가능하게 하여, 정밀의료 목표를 지원하는 초기 단계 약물 개발을 향상시키는 것.

제안 방법

• 생물표지자 프로파일에 따라 환자를 분할하여 치료 효과가 향상된 하위군을 탄력적으로 식별하기 위해 베이지안 무작위 분할(BayRP) 모델을 제안한다.
• 의사결정을 위한 최소 및 목표 치료 효과 기준을 정의하기 위해 다수준 목표 제품 프로파일(LRV = 하한 기준값, TV = 목표값)을 사용한다.
• 하향식 베이지안 모델을 활용하여 하위군에서의 치료 효과를 추정하고, 중간 분석에서 '진행/정지/계속' 의사결정을 위한 후행 확률을 계산한다.
• 치료 효과가 LRV와 TV를 초과할 후행 확률 기반의 의사결정 규칙을 도입하여 증거에 기반한 적응형 충진 또는 중단을 허용한다.
• 다양한 시나리오에서 운영 특성을 평가하기 위해 민감도 분석 및 시뮬레이션 기반 평가를 통합한다.
• 사용자 고유의 위험 수용 능력(예: 잘못된 진행 또는 잘못된 정지 위험)을 반영하기 위해 초모수(ξ₁, ξ₂)를 통해 의사결정 임계값을 조정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 치료의 인구 수준에서의 유효성이 있는지 여부에 대한 사전 지식이 없을 경우, 베이지안 적응형 설계가 예측 생물표지자 및 치료 효과가 향상된 하위군을 효과적으로 식별할 수 있는가?
• RQ2 다수준 목표 제품 프로파일(LRV 및 TV)을 어떻게 적응형 임상시험의 중간 단계 의사결정 규칙에 공식적으로 통합할 수 있는가?
• RQ3 제안된 ASIED 설계의 운영 성능는 효과적인 하위군 또는 전반적인 환자군을 정확히 식별하면서도 잘못된 양성 및 잘못된 음성 결정을 최소화하는가?
• RQ4 다양한 생물표지자 구성 하에서, BayRP 모델은 사전 정의된 하위군 방법에 비해 이질적인 치료 효과를 탐지하는 데 얼마나 우수한가?
• RQ5 약물 개발에서 다양한 위험 선호도(예: 보수적 vs. 공격적인 진행 결정)를 반영하기 위해 의사결정 규칙을 얼마나 정밀하게 校정할 수 있는가?

주요 결과

• 시나리오 2(하위군에서 효과가 있는 경우, β₀=0.25, β₁=2.55)에서 ASIED는 하위군에 대해 약물 투여를 96% 확률로 추천하고, 약물 투여를 4% 확률로 중단하여 하위군 탐지 정확도가 매우 높음을 보였다.
• 하위군에서의 치료 효과가 β₁=2.83으로 증가한 경우(시나리오 3), ASIED는 6%의 시뮬레이션에서 모든 환자에게 약물을 투여할 것을 추천하여 적응형 학습을 반영하였다.
• 중간 효과를 보이는 전반적인 환자군(시나리오 4, β₀=0.25, β₁=2.55)에서 ASIED는 95%의 시뮬레이션에서 모든 환자에게 약물을 투여할 것을 추천하여 광범위한 유효성 탐지에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 강한 전반적 환자군 효과가 있는 경우(시나리오 5, β₀=0.25, β₁=2.83), ASIED는 모든 환자에게 약물을 투여할 것을 100% 확률로 추천하여 고효율 상황에서의 강건성을 확인하였다.
• 효과가 없는 하위군이 존재하지 않는 경우(시나리오 1), ASIED는 99%의 시뮬레이션에서 시험을 중단하여 기대하지 않은 효과가 없는 상황에서의 잘못된 양성률이 낮음을 보였다.
• 모든 시나리오에서 높은 특이도와 민감도를 보였으며, 다양한 설정에서 진정한 치료 효과와 최종 추천이 밀접하게 일치하였다.