[논문 리뷰] Assessing causal effects in the presence of treatment switching through principal stratification

Alessandra Mattei, Peng Ding외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 02. 27.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 5인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 치료 전환 발생 시, 특히 대조군에서 발생하는 시간에 따라 사건 발생이 발생하는 임상 시험에서 원인 효과를 추정하기 위해 베이지안 프레임워크 내에서 주요 군집 접근법을 제안한다. 전환 행동을 주요 군집으로 모델링하여 연속 시간 전환, 케이싱, 비준수를 고려하며, 즉각적인 지도부딘 치료가 결코 전환하지 않는 환자군에서 생존을 크게 향상시킨다는 것을 드러내며, 전환 하위군 간에 치료 효과가 매우 이질적임을 보여준다.

ABSTRACT

Clinical trials often allow patients in the control arm to switch to the treatment arm if their physical conditions are worse than certain tolerance levels. For instance, treatment switching arises in the Concorde clinical trial, which aims to assess causal effects on the time-to-disease progression or death of immediate versus deferred treatment with zidovudine among patients with asymptomatic HIV infection. The Intention-To-Treat analysis does not measure the effect of the actual receipt of the treatment and ignores the information on treatment switching. Other existing methods reconstruct the outcome a patient would have had if they had not switched under strong assumptions. Departing from the literature, we re-define the problem of treatment switching using principal stratification and focus on causal effects for patients belonging to subpopulations defined by the switching behavior under control. We use a Bayesian approach to inference, taking into account that (i) switching happens in continuous time; (ii) switching time is not defined for patients who never switch in a particular experiment; and (iii) survival time and switching time are subject to censoring. We apply this framework to analyze synthetic data based on the Concorde study. Our data analysis reveals that immediate treatment with zidovudine increases survival time for never switcher and that treatment effects are highly heterogeneous across different types of patients defined by the switching behavior.

연구 동기 및 목표

• 임상 시험에서 대조군 환자가 건강 악화로 인해 치료를 받기 시작함에 따라 의도한 치료 분석의 한계를 해결하기 위해.
• 특히 시간에 따라 사건 발생 결과와 전자 랜덤화 후 전환을 포함한 시험에서 치료 수령의 원인 효과를 치료 배정이 아닌 실제 치료 수령 기반으로 추정하기 위해.
• 치료 배정 하에 잠재적 전환 시간으로 정의된 전환 행동을 주요 군집으로 모델링하여 하위집단 내 원인 추론을 가능하게 하기 위해.
• 연속 시간 전환, 우측 케이싱된 생존 및 전환 시간, 경쟁 위험을 처리할 수 있는 베이지안 추론 프레임워크를 개발하기 위해.
• outcome 및 전환 시간 분포에서 신호, 잡음, 신호 대 잡음 비율에 대한 사후 예측 불일치 측도를 사용하여 모델 적합도 평가하기 위해.

제안 방법

• 치료 배정 하에 잠재적 전환 시간을 기반으로 주요 군집 정의하여, 전환하지 않는 자와 전환자로 나누기.
• 우측 케이싱이 적용된 생존 시간과 전환 시간을 함께 모델링하기 위해 베이지안 계층 모델 사용.
• 의존성과 케이싱을 다루기 위해 코풀라 기반 접근법을 사용하여 생존 시간과 전환 시간의 공동 분포 모델링.
• 관측되지 않은 경우에도 치료 배정 하에 잠재적 전환 시간을 모델링하여 무시할 수 없는 누락 데이터를 통합하기.
• 사후 예측 검증을 통해 불일치 측도(신호, 잡음, 신호 대 잡음)를 사용하여 모델 적합도 및 校정도 평가하기.
• Concorde 시험 기반의 시뮬레이션된 데이터에 모델 적용하여 현실적인 전환 및 케이싱 메커니즘 시뮬레이션하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전환 행동에 따라 조건화된 상태에서 즉각적 대비 연기된 지도부딘 치료의 질병 진행 또는 사망까지의 시간에 대한 원인 효과는 무엇인가?
• RQ2 치료 전환이 표준 의도한 치료 추정치를 어떻게 편향시키며, 주요 군집은 이를 보정할 수 있는가?
• RQ3 베이지안 모델은 생존 분석에서 연속 시간 전환, 케이싱, 경쟁 위험을 적절히 반영할 수 있는가?
• RQ4 모델은 평균 생존 시간과 전환 시간 분포와 같은 관측된 데이터의 핵심 특징을 얼마나 잘 유지하는가?
• RQ5 전환 행동에 의해 정의된 주요 군집 간에 치료 효과의 이질성은 어떠한가?

주요 결과

• 즉각적인 지도부딘 치료는 전환하지 않는 자군에서 생존 시간을 유의미하게 증가시키며, 사후 평균 생존 시간 차이의 신호 대 잡음 비율은 약 0.595이다.
• 모델 적합도에 대한 사후 예측 불일치 p-값은 BIC 기준 0.497이며, 신호, 잡음, 신호 대 잡음 측도 기준 0.251에서 0.773 사이로 변동하여 모델 校정도가 양호함을 나타낸다.
• 사후 예측 불일치 검증 결과, 모델 부적합의 강한 증거는 없으며, 초기 전환 및 초기 사건 시간에서의 약간의 편차만 관찰되며, 이는 데이터의 저관측 영역과 일치한다.
• 모델은 생존 및 전환 시간의 분포적 특징을 성공적으로 포착하였으며, 전환자와 비전환자 간 평균 결과 및 변동성의 차이를 포함한다.
• 치료 효과는 전환 행동에 의해 정의된 주요 군집 간에 매우 이질적이며, 전환하지 않는 자군에서 전환자군보다 더 큰 이점이 관찰된다.
• 이 접근법은 ICH E9(R1) 추가문서에서 제안하는 가상 전략의 타당한 대안을 제공하며, 전환 행동에 의해 정의된 하위집단 내 원인 효과에 초점을 맞춘다.