[논문 리뷰] Balance between cell survival and death: a minimal quantitative model of tumor necrosis factor alpha cytotoxicity

Roberto Chignola, Marcello Farina외 2명|ArXiv.org|2009. 05. 27.

Cell death mechanisms and regulation참고 문헌 28인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 종양 괴사 인자 알파(TNF) 신호 전달의 최소한의 정량적 수학적 모델을 제시하며, TNF-R1 수용체의 이동 경로에 기반해 생존 경로와 세포 사멸 경로를 구분한다: 세밀막에 존재하는 복합체는 생존을 유도하고, 엔도사이토시스를 겪는 복합체는 세포 사멸을 유도한다. 이 모델은 다양한 세포계에서 실험적 세포 독성 데이터를 정확하게 재현하며, 광범위한 매개변수 범위에서 구조적 안정성을 보이며, 다중 척도 종양 세포 집단 시뮬레이션에 적합하다.

ABSTRACT

Tumor Necrosis Factor alpha (TNF) initiates a complex series of biochemical events in the cell upon binding to its type R1 receptor (TNF-R1). Recent experimental work has unravelled the molecular regulation of the recruitment of initial signaling complexes that lead either to cell survival or death. Survival signals are activated by direct binding of TNF to TNF-R1 at the cell membrane whereas apoptotic signals by endocytosed TNF/TNF-R1 complexes. Here we investigate these aspects by developing a quantitative mathematical model of TNF binding, internalization and intracellular signaling. Model outputs compare favorably with experimental data and allow to compute TNF-mediated cytotoxicity as observed in different cell systems. We extensively study the space of parameters to show that the model is structurally stable and robust over a broad range of parameter values. Thus, our model is suitable for implementation in multi-scale simulation programs that are presently under development to study the behavior of large tumor cell populations.

연구 동기 및 목표

• TNF 유도 생존 및 사멸 신호 전달의 최소화되지만 예측 가능한 수학적 모델을 개발하는 것.
• TNF가 동시에 생존 경로와 세포 사멸 경로를 유도할 수 있는 역설을 해결하는 것.
• 수용체 내재화가 세포 운명을 결정하는 데 미치는 역할을 정량화하는 것.
• 생물학적으로 관련된 매개변수 범위에서 모델의 강건성과 안정성을 평가하는 것.
• 다중 척도 종양 세포 집단 시뮬레이션에 통합될 수 있도록 하는 것.

제안 방법

• 모델은 세포막에서 TNF가 TNF-R1에 결합하고 그 후 TNF/TNF-R1 복합체의 내재화를 기술하는 상미분방정식(ODE)을 사용한다.
• 신호 전달의 두 가지 분지가 구분된다: 세밀막에 존재하는 TNF-R1 복합체에 의해 유도되는 NF-κB 활성화 및 생존 경로와, 내재화된 복합체에 의해 유도되는 캡세이드 활성화 및 세포 사멸 경로.
• 핵심 매개변수로는 TNF 결합 친화도, 수용체 내재화 속도, 그리고 하游 신호 전달 경로의 동역학이 포함된다.
• 모델 校정은 다양한 세포선에서의 세포 독성 및 신호 전달 활성화에 관한 실험 데이터를 사용하여 수행된다.
• 감도 분석 및 강건성 분석은 모델 매개변수를 체계적으로 변화시켜 결과의 안정성을 평가하기 위해 수행된다.
• 모델는 시뮬레이션된 세포 독성과 출판된 실험 측정치를 비교하여 검증된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 TNF 신호가 세포 생존으로 이어지는지 세포 사멸로 이어지는지를 결정짓는 요소는 무엇인가?
• RQ2 수용체 내재화는 생존 경로와 세포 사멸 경로 사이의 균형에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 최소한의 수학적 모델이 다양한 세포계에서 실험적으로 관찰된 TNF 세포 독성 데이터를 정량적으로 재현할 수 있는가?
• RQ4 모델의 행동은 동역학적 매개변수의 변동에 얼마나 강건한가?
• RQ5 이 모델은 다중 척도 종양 세포 집단 시뮬레이션의 구성 요소로 사용될 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 다양한 세포 유형에서 실험적으로 관찰된 TNF 유도 세포 독성 데이터를 높은 정량적 정확도로 성공적으로 재현한다.
• 생존과 사멸의 균형은 주로 TNF-R1의 내재화 속도와 엔도좀에서의 사멸 유도 신호 복합체 형성에 의해 결정된다.
• 모델은 광범위한 매개변수 값 범위에서 구조적 안정성과 강건성을 보이며, 생물학적 타당성을 시사한다.
• 생존 신호 전달은 주로 세밀막에 존재하는 TNF-R1 복합체에 의해 유도되며, 세포 사멸은 내재화된 복합체에 의해 유도된다.
• 캡세이드 활성화 및 세포 사멸에 관한 출판된 실험 데이터와의 비교를 통해 모델의 예측 능력이 확인된다.
• 모델의 안정성과 최소한의 매개변수 세트로 인해, 다중 척도 종양 세포 집단 시뮬레이션에 통합하기에 적합하다.