[논문 리뷰] Bayesian dose-regimen assessment in early phase oncology incorporating pharmacokinetics and pharmacodynamics

Emma Gerard, Sarah Zohar외 4명|arXiv (Cornell University)|2020. 11. 23.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 28인용 수 22

한 줄 요약

이 논문은 약물동태학/약물역학(PK/PD) 모델링을 통합하여 초기 종양학 임상시험 설계를 향상시키고 최대내성용량-제제형태(MTD-regimen)를 추정하는 베이지안 용량-제제형태 평가 방법인 DRtox를 제안한다. 사이토카인 반응을 PD 생물학적 표지자로 모델링하고 계층적 또는 로지스틱 회귀를 사용함으로써, 비단순적인 독성 프로파일에서도 기존 방법보다 MTD-regimen을 더 정확히 식별할 수 있으며, 확장 코hort에 대해 검토되지 않은 제제형태를 추천할 수 있다.

ABSTRACT

Phase I dose-finding trials in oncology seek to find the maximum tolerated dose (MTD) of a drug under a specific schedule. Evaluating drug-schedules aims at improving treatment safety while maintaining efficacy. However, while we can reasonably assume that toxicity increases with the dose for cytotoxic drugs, the relationship between toxicity and multiple schedules remains elusive. We proposed a Bayesian dose-regimen assessment method (DRtox) using pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) information to estimate the maximum tolerated dose-regimen (MTD-regimen), at the end of the dose-escalation stage of a trial to be recommended for the next phase. We modeled the binary toxicity via a PD endpoint and estimated the dose-regimen toxicity relationship through the integration of a dose-regimen PD model and a PD toxicity model. For the dose-regimen PD model, we considered nonlinear mixed-effects models, and for the PD toxicity model, we proposed the following two Bayesian approaches: a logistic model and a hierarchical model. We evaluated the operating characteristics of the DRtox through simulation studies under various scenarios. The results showed that our method outperforms traditional model-based designs demonstrating a higher percentage of correctly selecting the MTD-regimen. Moreover, the inclusion of PK/PD information in the DRtox helped provide more precise estimates for the entire dose-regimen toxicity curve; therefore the DRtox may recommend alternative untested regimens for expansion cohorts. The DRtox should be applied at the end of the dose-escalation stage of an ongoing trial for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (NCT03594955) once all toxicity and PK/PD data are collected.

연구 동기 및 목표

• 복잡한 용량-제제형태를 단일 용량으로 간주하는 전통적 용량-찾기 설계의 한계를 해결하기 위해, 환자 내 용량 증량 효과를 고려하지 못하는 문제를 해결한다.
• PK/PD 데이터를 통합하여 제1상 종양학 임상시험에서 최대내성용량-제제형태(MTD-regimen) 선택의 정확도를 향상시키기 위한 것이다.
• PD 생물학적 표지자(예: 사이토카인 반응)와 베이지안 계층적 또는 로지스틱 회귀를 사용하여 용량-제제형태와 독성 간의 비단순적 관계를 모델링한다.
• 예측된 독성 확률을 바탕으로, 검토되지 않은 잠재적으로 더 안전하거나 효과적인 용량-제제형태를 확장 코hort에 추천할 수 있도록 한다.
• 모든 수집된 독성 및 PK/PD 데이터를 활용하여, 용량-제제형태 평가를 후행적으로 수행할 수 있는 강력하고 데이터 기반의 방법을 제공한다.

제안 방법

• DRtox는 비선형 혼합효과 PK/PD 모델을 사용하여 용량-제제형태와 독성 간의 관계를 모델링하여 시간에 따른 약물 노출 및 PD 반응을 추정한다.
• 독성은 이진 결과(예: CRS)로 모델링되며, 최대 PD 생물학적 표지자(예: 피크 사이토카인 농도)와 연결되며, 두 가지 베이지안 접근법(로지스틱 회귀 및 계층적 모델링)을 사용한다.
• 계층적 모델은 독성이 PD 반응의 피크 시점에 발생해야 한다는 제약 조건을 강제하여 생물학적 타당성을 향상시킨다.
• 실제로 투여된 용량(단지 계획된 제제형태가 아님)을 통합하여, 결측치가 있는 용량 또는 완전하지 않은 PD 데이터를 PK/PD 모델링을 통해 처리할 수 있다.
• 특히 표본 수가 제한된 경우 추정 정밀도를 향상시키기 위해 이전에 알려진 PK/PD 프로파일을 바탕으로 정보가 풍부한 사전분포를 사용한다.
• 이 방법은 용량 증량 후에 적용되며, 모든 수집된 독성 및 PK/PD 데이터를 사용하여 전체 용량-제제형태 독성 곡선을 추정하고 MTD-regimen을 추천한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PK/PD 데이터를 베이지안 용량-제제형태 평가에 통합함으로써, 기존의 모델 기반 또는 알고리즘 기반 설계에 비해 MTD-regimen 선택의 정확도가 향상되는가?
• RQ2 PD 생물학적 표지자 프로파일(예: 피크 사이토카인 농도)의 포함이 여러 용량-제제형태에 걸친 독성 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 계층적 모델의 제약 조건(독성을 PD 반응의 피크 시점에 연결함)이 성능 향상과 생물학적 관련성에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 DRtox는 목표 독성 확률에 가까운 예측된 독성 확률을 바탕으로, 검토되지 않은 대체 용량-제제형태를 확장 코hort에 추천할 수 있는가?
• RQ5 모델 잘못 설정, 결측치, 또는 PK/PD 및 독성 프로파일의 변동성에 대해 DRtox는 얼마나 강건한가?

주요 결과

• 모든 시뮬레이션 시나리오에서 DRtox는 전통적인 모델 기반 설계보다 MTD-regimen을 더 정확히 선택하는 데 성공했으며, 더 높은 비율의 정확한 선택을 기록했다.
• PK/PD 정보의 통합은 비단순 독성 프로파일에서 특히 유의미하게 추정된 용량-제제형태 독성 곡선의 정밀도를 향상시켰다.
• 계층적-DRtox 모델은 강건성을 보였으며, 모델 추정이 정확하지 못할 경우를 제외하고는 시뮬레이션의 2%만에서 정의되지 않은 모델로 실패했다.
• 메타분석에서 예측된 독성 확률을 바탕으로, 원래 패널에 포함되지 않은 대체 검토되지 않은 제제형태를 성공적으로 확장 코hort에 추천했다.
• 신뢰할 수 있는 이전 데이터를 기반으로 정보가 풍부한 사전분포를 사용할 경우 성능이 향상되었지만, 열악한 품질의 사전분포는 정확도를 떨어뜨릴 수 있어 데이터 품질의 중요성을 강조했다.
• 결측치 처리에 효과적으로 대응했다: 결측한 용량은 실제 제제형태 모델링을 통해 처리되었고, 캔서된 PK/PD 데이터는 캔서된 것으로 간주되었으며, 결측한 독성 데이터는 시뮬레이션에서 대체되었다.