[논문 리뷰] Bayesian inference for a principal stratum estimand to assess the treatment effect in a subgroup characterized by post-randomization events

Baldur Magnusson, Heinz Schmidli외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 09. 11.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 27인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 임상 시험에서 치료 배정과 관계없이 재발하지 않을 환자로 구성된 주요 군집(stratum)에서 인과적 치료 효과를 추정하기 위해 베이지안 계층 모델을 제안한다. 2차성 다발성 경화증 환자 대상 시포니모드의 EXPAND 시험 자료를 사용하여, 과학적 가정을 반영하는 사전 분포를 적용함으로써 부분 식별성 하에서 식별성과 추론이 가능해지며, 결과의 탄력성을 평가하기 위한 민감도 분석을 수행한다.

ABSTRACT

The treatment effect in a specific subgroup is often of interest in randomized clinical trials. When the subgroup is characterized by the absence of certain post-randomization events, a naive analysis on the subset of patients without these events may be misleading. The principal stratification framework allows one to define an appropriate causal estimand in such settings. Statistical inference for the principal stratum estimand hinges on scientifically justified assumptions, which can be included with Bayesian methods through prior distributions. Our motivating example is a large randomized placebo-controlled trial of siponimod in patients with secondary progressive multiple sclerosis. The primary objective of this trial was to demonstrate the efficacy of siponimod relative to placebo in delaying disability progression for the whole study population. However, the treatment effect in the subgroup of patients who would not relapse during the trial is relevant from both a scientific and regulatory perspective. Assessing this subgroup treatment effect is challenging as there is strong evidence that siponimod reduces relapses. Aligned with the draft regulatory guidance ICH E9(R1), we describe in detail the scientific question of interest, the principal stratum estimand, the corresponding analysis method for binary endpoints and sensitivity analyses.

연구 동기 및 목표

• 임의의 사건 이후 발생하는 사건(예: 다발성 경화증 시험에서의 재발)으로 정의된 하위군에서 인과적 치료 효과를 추정하는 데 도전하는 것.
• 치료군과 대조군 조건 하에서 항상 재발하지 않을 것으로 예상되는 주요 군집에서 치료 효과를 추정하기 위한 통계적으로 엄밀하고 투명한 방법을 제공하는 것.
• 중단 이벤트에 대한 ICH E9(R1) 지침에 부합하여 추정량과 민감도 분 析를 통해 규제 결정을 지원하는 것.
• 실제로 대규모 임상 시험 환경(예: EXPAND 연구)에서 주요 군집 분석을 적용할 수 있는 실용성과 가능성을 입증하는 것.
• 과학적 가정을 사전 분포를 통해 통합하고 민감도 분 析를 통해 결과의 탄력성을 평가할 수 있는 베이지안 프레임워크를 개발하는 것.

제안 방법

• 치료군 또는 대조군 조건 하에서 재발하지 않을 것으로 예상되는 환자 하위군에서의 인과 효과로 주요 군집 추정량을 정의한다.
• 주요 군집에서의 치료 효과를 추정하기 위해 베이지안 계층 모델을 사용하며, 재발과 장애 진행의 공동 분포에 대한 납득할 수 있는 가정을 반영하는 사전 분포를 적용한다.
• 조건부 독립성 가정을 통해 식별 조건을 설정하고, 부분 식별성 문제를 해결하기 위해 정보가 풍부한 사전 분포를 사용한다.
• 잠재 결과의 잠재 변수를 포함한 가능도 기반 접근법을 사용하여, 임의의 사건 이후 발생하는 사건과 결과의 공동 분포를 모델링한다.
• 다양한 사전 분포를 변화시켜 후행 분포 추정치의 탄력성을 평가하기 위해 민감도 분 析를 수행한다.
• 결측 데이터는 결측이 임의로 발생하는(MAR) 조건 하에서 처리하였으며, 보조 분석에서 완전히 임의로 결측하는(MCAR) 경우와 비교하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다발성 경화증 시험에서 재발과 같은 임의의 사건 이후 발생하는 사건으로 정의된 하위군에서 인과적 치료 효과를 어떻게 추정할 수 있는가?
• RQ2 주요 군집 추정량을 식별하기 위해 필요한 통계적 가정은 무엇이며, 어떻게 투명하고 과학적으로 정당화할 수 있는가?
• RQ3 베이지안 방법을 어떻게 활용하여 주요 군집 효과 추정에 실질적인 과학 지식을 통합할 수 있는가?
• RQ4 결과는 다양한 사전 분포 선택에 얼마나 민감한가, 그리고 추론과 규제 해석에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 중단 이벤트가 존재하는 상황에서 주요 군집 접근법이 의도에 따라 치료 또는 복합 추정량에 비해 타당하고 해석 가능한 대안을 제공하는 정도는 어느 정도인가?

주요 결과

• 베이지안 접근법은 EXPAND 시험에서 치료 배정과 관계없이 재발하지 않을 것으로 예상되는 환자 하위군에서 치료 효과를 성공적으로 추정하였다.
• 재발하지 않는 주요 군집에서 장애 진행의 위험 비율은 0.79(95% 신뢰구간: 0.65–0.95)로 산출되었으며, 주요 의도에 따라 치료 결과와 일치하지만 더 구체적인 인과적 해석을 가능케 하였다.
• 민감도 분석 결과, 다양한 사전 분포 설정에 대해 결과가 탄력적이었으며, 주요 군집 추정량의 신뢰성에 기여하였다.
• 정보가 풍부한 사전 분포의 사용은 계산적 안정성을 향상시키고, 희박한 사전 분포보다 의도치 않은 정보성(undesired informativeness)을 감소시켰다.
• 이 방법은 이진 결과와 중단 이벤트가 존재하는 대규모 실생활 임상 시험 환경에서 실용적으로 적용 가능함을 입증하였다.
• 이 접근법은 ICH E9(R1) 지침과 부합하며, 생물학적·임상적으로 의미 있는 하위군에서의 치료 효과 평가를 위한 규제용으로 활용 가능한 프레임워크를 제공한다.