[논문 리뷰] Bayesian Inference for Tumor Subclones Accounting for Sequencing and Structural Variants

Ju‐Hee Lee, Peter Müeller외 3명|arXiv (Cornell University)|2014. 09. 25.

Cancer Genomics and Diagnostics참고 문헌 27인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 다음세대 시퀀싱 데이터를 사용하여 종양의 병변 아구성 복제 수, 변이 앨레일 수, 세포 분율을 동시에 추론하는 베이지안 특징 할당 모델을 제안한다. 비모수적 사전분포를 기반으로 한 세 개의 랜덤 행렬(L, Z, w)을 통해 병변 아구성 구조를 모델링함으로써, 병변 아구성 구조 탐지 정확도를 향상시켰으며, 두 개의 병변 아구성을 추론하는 시뮬레이션 및 실제 폐암 데이터에서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Tumor samples are heterogeneous. They consist of different subclones that are characterized by differences in DNA nucleotide sequences and copy numbers on multiple loci. Heterogeneity can be measured through the identification of the subclonal copy number and sequence at a selected set of loci. Understanding that the accurate identification of variant allele fractions greatly depends on a precise determination of copy numbers, we develop a Bayesian feature allocation model for jointly calling subclonal copy numbers and the corresponding allele sequences for the same loci. The proposed method utilizes three random matrices, L, Z and w to represent subclonal copy numbers (L), numbers of subclonal variant alleles (Z) and cellular fractions of subclones in samples (w), respectively. The unknown number of subclones implies a random number of columns for these matrices. We use next-generation sequencing data to estimate the subclonal structures through inference on these three matrices. Using simulation studies and a real data analysis, we demonstrate how posterior inference on the subclonal structure is enhanced with the joint modeling of both structure and sequencing variants on subclonal genomes. Software is available at http://compgenome.org/BayClone2.

연구 동기 및 목표

• 종양 샘플에서 병변 아구성 복제 수와 변이 앨레일 수를 동시에 추정하는 계산 모델의 부족을 해결하기 위해.
• 통합된 프레임워크 내에서 구조적(복제 수) 및 시퀀스(SNV) 변이를 통합함으로써 변이 앨레일 분율 추정의 정확도를 향상시키기 위해.
• 복제 수 및 앨레일 수에 대한 불확실성을 고려한 병변 아구성 구조에 대한 확률적 추론 방법을 제공하기 위해.
• 이질적인 종양의 진정한 병변 아구성 조합을 드러내어 보다 정밀한 암 예후 평가 및 표적 치료를 가능하게 하기 위해.
• SNP 어레이 또는 환자 수준의 클러스터링과 같은 추가 데이터 소스를 쉽게 통합할 수 있는 유연하고 확장 가능한 모델을 개발하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 세 개의 잠재 랜덤 행렬을 사용한다: L은 병변 아구성 복제 수를, Z는 변이 앨레일 수를, w는 병변 아구성 세포 분율을 나타낸다.
• 알려지지 않은 병변 아구성 수를 모델링하기 위해 유 end의 카테고리 인디언 버드기 프로세스의 유한형에 기반한 비모수적 사전분포를 사용하여, 행렬의 열 차원을 랜덤하게 설정할 수 있도록 한다.
• 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 샘플링을 사용하여 시퀀싱 리드 수와 관측된 변이 빈도를 바탕으로 세 행렬에 대한 사후 추론을 수행한다.
• 리드 깊이와 각 위치에서의 앨레일 특이 신호를 통합함으로써, 복제 수 상태와 변이 앨레일 수를 동시에 추정한다.
• 초기 설정값은 시뮬레이션 연구를 통해 조정되었으며, 사후 추정치는 시뮬레이션 및 실제 폐암 NGS 데이터를 모두 사용하여 검증되었다.
• 이 프레임워크는 불확실성 정량화가 가능하며, SNP 어레이 데이터와 같은 추가 데이터 유형의 통합도 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 복제 수 변이와 단일 염기 변이를 동시에 모델링하면 병변 아구성 구조 추론의 정확도가 어떻게 향상되는가?
• RQ2 이종 종양 샘플에서 복제 수 정보를 통합할 경우 변이 앨레일 분율 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 고정된 수를 사전에 가정하지 않고도 베이지안 비모수적 모델이 병변 아구성 수와 그 유전적 프로필을 효과적으로 추론할 수 있는가?
• RQ4 PyClone과 같은 기존 도구와 비교할 때, 제안된 방법은 병변 아구성 유병률과 로커스 클러스터링을 추정하는 데 어떻게 성능이 뛰어나며?
• RQ5 이 모델은 개인 맞춤 치료 및 임상 시험 설계와 같은 후속 적용 분야에서 얼마나 향상된 성능을 보이는가?

주요 결과

• 실제 폐암 데이터셋에서 모델은 두 병변 아구성(C*=2)을 성공적으로 추론하였으며, 국소적 이질성이 제한적인 생물학적 기대와 일치하였다.
• 사후 예측 검증에서 추정된 리드 수(N̂st)와 변이 분율(p̂st)이 관측된 값 주변에 중심화되어 있어 데이터에 대한 좋은 적합도를 보였다.
• 추정된 복제 수 행렬 L*는 많은 위치에서 세 개의 복제 수를 보였으며, 이는 데이터에서 관측된 높은 리드 깊이를 반영하고 있었다.
• 세포 분율 행렬 w*는 네 개의 공간적으로 가까운 종양 샘플 간에 높은 유사성을 보였으며, 제한된 병변 아구성 다양성에 대한 생물학적 타당성을 뒷받침했다.
• PyClone는 실제 병변 아구성 집단을 직접 모델링하지 않고 경험적 변이 분율 기반으로 로커스만 클러스터링하므로, 이 방법은 병변 아구성 구조를 동시에 추론하는 데서 PyClone를 능가했다.
• 시뮬레이션 연구에서 모델은 노이즈 수준과 병변 아구성 복잡성의 다양성에 관계없이 병변 아구성 구조를 정확히 복원하는 데 강건함을 보였다.