[논문 리뷰] Bayesian Model Averaging for the X-Chromosome Inactivation Dilemma in Genetic Association Study

Bo Chen, Radu V. Craiu외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 04. 04.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 30인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 X염색체 이완 상태가 알려져 있지 않은 경우 발생하는 모형 불확실성 문제를 해결하기 위해 베이지안 모형 평균(BMA) 프레임워크를 제안한다. XCI 모형과 비-XCI 모형의 사후 추정치를 각각의 사후 확률로 가중하여 조합함으로써, 단일 모형을 가정하는 것보다 더 신뢰할 수 있는 효과 크기 추정치,_credible interval, 및 베이즈 요인을 제공한다. 시뮬레이션과 낭포성 섬유증 연구를 통해 그 유효성이 입증되었다.

ABSTRACT

X-chromosome is often excluded from the so called `whole-genome' association studies due to its intrinsic difference between males and females. One particular analytical challenge is the unknown status of X-inactivation, where one of the two X-chromosome variants in females may be randomly selected to be silenced. In the absence of biological evidence in favour of one specific model, we consider a Bayesian model averaging framework that offers a principled way to account for the inherent model uncertainty, providing model averaging-based posterior density intervals and Bayes factors. We examine the inferential properties of the proposed methods via extensive simulation studies, and we apply the methods to a genetic association study of an intestinal disease occurring in about twenty percent of Cystic Fibrosis patients. Compared with the results previously reported assuming the presence of inactivation, we show that the proposed Bayesian methods provide more feature-rich quantities that are useful in practice.

연구 동기 및 목표

• 여성에서 X염색체 이완 상태가 알려져 있지 않은 경우 발생하는 모형 불확실성 문제를 해결한다.
• XCI 모형과 비-XCI 모형 간의 불확실성을 고려한 체계적인 베이지안 접근법을 개발하여 잘못된 가정에 의존하지 않는다.
• 모형 평균 사후분포,_credible interval, 및 베이즈 요인을 통해 더 신뢰할 수 있는 추론을 제공한다.
• 고정된 XCI 모형을 가정하는 방법에 비해 더 강건하고 기능이 풍부한 추론을 향상시킨다.
• 모의 실험과 실제 낭포성 섬유증 유전 연관성 연구를 통해 본 방법의 우수성을 입증한다.

제안 방법

• 연속형 및 이진형 결과에 대해 각각 X염색체 이완(XCI)을 가정하는 모형과 이완이 없는 모형(no-XCI)을 가정하는 두 가지 베이지안 회귀 모형을 설정한다.
• 모형의 주변 가능도로 가중된 사후분포를 조합하기 위해 베이지안 모형 평균(BMA)을 적용하여 효과 크기 β의 사후분포를 통합한다.
• 선형 모형의 경우, BMA 사후 평균과 최고 사후 밀도(HPD) 구간에 대한 닫힌 형태의 수식을 유도한다.
• 로지스틱 모형의 경우, 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 샘플링을 사용하여 BMA 사후분포를 근사한다.
• BMA 평균 모형과 귀무모형을 비교한 베이즈 요인을 계산하여 SNP의 연관성 증거 수준을 순위화한다.
• 모형 불확실성 존재 하에서 검정 통계량을 校정하고 유의미성을 평가하기 위해 순열 기반 방법을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 알 수 없는 X염색체 이완 상태로 인한 모형 불확실성을 유전 연관 분석에 공식적으로 통합할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ2 고정된 XCI 모형(유무에 관계없이)을 가정할 경우 효과 크기 추정 및 증거 정량화에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 베이지안 모형 평균은 단일 모형 접근법에 비해 연관성 추론의 강건성과 신뢰성 향상에 기여하는가?
• RQ4 BMA 기반 사후 구간과 베이즈 요인은 단일 모형 분석 대비 커버리지와 검정력 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 특히 X염색체 연구에서 극단적인 대립유전자 빈도와 희귀 변이에 대해 BMA 접근법은 강건한가?

주요 결과

• 진정한 XCI 상태가 알려져 있지 않은 경우, 단일 모형을 가정하는 것보다 BMA 기반 접근법이 효과 크기 β에 대한 더 강건하고 신뢰할 수 있는 사후 추정치를 제공한다.
• 진정한 XCI 모형(M1)을 가진 시뮬레이션에서 BMA 기반 베이즈 요인(log10BF_AN = 21.65)은 이상적인 값(log10BF_1N = 22.35)에 가깝게 나타났으며, 비-XCI 모형(log10BF_2N = 2.29)보다 유의미하게 뛰어났다.
• 진정한 모형이 비-XCI(M2)일 경우, BMA 기반 베이즈 요인(log10BF_AN = 2.18)은 잘못된 모형(log10BF_2N = 1.06)보다 상당히 높게 나타나, 모형 불확실성 하에서의 향상된 추론 능력을 입증했다.
• BMA 방법은 SNP 순위를 더 안정적이고 정보가 풍부하게 제공했으며, p-값 기반 방법에서 331위로 순위 매겨진 상위 SNP(rs12689325)는 생물학적으로 관련된 신호임을 드러내어, 전통적 접근법이 놓칠 수 있는 신호를 탐지할 수 있음을 보여주었다.
• 유전자 빈도의 극단적 값에 대해서도 BMA 방법은 강건했으며, MAF = 1.3%인 SNP의 경우 BMA HPD 구간은 넓었지만 여전히 정보가 있었고, 과도한 자신감 없이 불확실성을 반영했다.
• XCI 모형은 기준 대립유전자 코드에 대해 강건했지만, 비-XCI 모형은 코드 선택에 민감했다—이는 BMA 접근법이 모형 불확실성 하에서도 일관성을 유지하는 데서 나타나는 핵심 이점이다.