[논문 리뷰] Bayesian Optimization for Synthetic Gene Design

Javier González, Joseph Longworth외 2명|arXiv (Cornell University)|2015. 05. 07.

Advanced Multi-Objective Optimization Algorithms인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 맹고세포에서 전사 및 번역 속도를 모델링하기 위해 다중 출력 가우시안 프로세스를 사용하는 베이지안 최적화 프레임워크를 제안한다. 다중 작업 할당 함수를 최적화하고 평가 함수를 통해 후보 서열을 순위 매김함으로써, 실험 검증을 통해 10개의 표현이 어려운 유전자에서 원래 서열을 능가하는 단백질 발현 효율성을 향상시킨 유전자 서열을 식별한다.

ABSTRACT

We address the problem of synthetic gene design using Bayesian optimization. The main issue when designing a gene is that the design space is defined in terms of long strings of characters of different lengths, which renders the optimization intractable. We propose a three-step approach to deal with this issue. First, we use a Gaussian process model to emulate the behavior of the cell. As inputs of the model, we use a set of biologically meaningful gene features, which allows us to define optimal gene designs rules. Based on the model outputs we define a multi-task acquisition function to optimize simultaneously severals aspects of interest. Finally, we define an evaluation function, which allow us to rank sets of candidate gene sequences that are coherent with the optimal design strategy. We illustrate the performance of this approach in a real gene design experiment with mammalian cells.

연구 동기 및 목표

• 고차원적 서열 공간에서의 해를 구할 수 없는 유전자 설계 최적화 문제를 해결하기 위해.
• 유전자 기능을 생물학적으로 의미 있는 유전자 특징을 사용하여 전사 및 번역 속도를 캡처하는 대체 모델을 개발하기 위해.
• 설계 규칙뿐만 아니라 최적 설계 전략과 일관된 순위가 매겨진 후보 유전자 서열을 생성하는 프레임워크를 만들기 위해.
• 3,810개의 맹고세포 유전자에서의 실제 실험 데이터를 기반으로 방법을 검증하기 위해.

제안 방법

• 다중 출력 가우시안 프로세스는 선형 및 제곱 지수 성분으로 구성된 커널과 상관 지역화 행렬을 사용하여 유전자 기능의 함수로 전사 및 번역 속도를 모델링한다.
• 할당 함수는 두 속도의 평균을 기준으로 한 기대 개선을 바탕으로 하며, 다중 목표 최적화에서 탐색과 이용의 균형을 이룬다.
• 평가 함수는 가중 L1 거리로 최적 기능 값과의 일치도를 기반으로 후보 유전자 서열을 순위 매긴다.
• 기능 표현은 유전자 서열에서 유도된 코돈 빈도, 유전자 길이, GC/AT 함량 및 GC/AT 비율을 포함한다.
• 프레임워크는 베이지안 최적화를 통해 새로운 서열을 반복적으로 선택하고, 실험 데이터로 모델을 업데이트하며 설계 규칙을 정밀화한다.
• 문자 수준의 재조합 전략을 사용하여 동일한 아미노산를 암호화하는 치환 가능한 대체 코돈으로 각 목표 유전자당 1,000개의 랜덤 서열을 생성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 베이지안 최적화는 단백질 발현을 향상시키기 위해 고차원적이고 이산적인 유전자 서열 공간을 효과적으로 탐색할 수 있는가?
• RQ2 대체 모델을 사용하여 전사 및 번역 속도의 다중 목표 최적화를 어떻게 균형 잡을 수 있는가?
• RQ3 기능 기반 대체 모델과 평가 함수를 조합하여 생물학적으로 타당한 유전자 서열을 생성할 수 있으며, 원래 설계를 능가할 수 있는가?
• RQ4 모델의 예측 성능가 실질적인 실험 결과와 얼마나 잘 일치하는가?

주요 결과

• 이 방법은 10개의 표현이 어려운 유전자에서 단백질 발현 효율성을 향상시키는 데 성공한 유전자 설계 규칙를 식별했다.
• 모든 10개의 경우에서 평가 함수를 통해 순위가 매겨진 최상위 재조합 서열이 실험적 단백질 발현에서 원래 유전자를 능가했다.
• 최상위 재조합 서열의 예측 성능은 실제 실험 값과 매우 유사했으며, 95% 신뢰구간이 관측된 결과를 포함했다.
• ARD 커널의 반대 길이 척도는 번역 효율성을 결정하는 데 가장 영향을 미치는 코돈 빈도 및 특징을 드러냈다.
• 기대 개선을 기반으로 한 다중 작업 할당 함수는 설계 공간의 고성능 영역으로의 탐색을 효과적으로 이끌었다.
• 모델 예측과 실제 맹고세포 실험 데이터를 통합함으로써, 이 프레임워크는 확장성과 실용성을 입증했다.