[논문 리뷰] Bayesian Semiparametric Estimation of Cancer-Specific Age-at-Onset Penetrance With Application to Li-Fraumeni Syndrome

Seung Jun Shin, Ying Yuan외 3명|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 06.

Epigenetics and DNA Methylation참고 문헌 29인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 Li-Fraumeni 증후군에서 암 특이적 발병 연령의 침습율을 추정하기 위해 가족 구조, 누락된 유전자형 데이터, 선별 편향을 고려한 베이지안 반모수적 경쟁 위험 모델을 제안한다. 이 방법은 민감한 기저 위험 추정을 위해 버니스타인 다항식을 사용하고, 감마 프레일티를 포함한 가족 수준의 가능도를 활용하여, 186개 가족으로 구성된 대규모이고 장기적으로 추적된 코hort에서 파rametric 대안들보다 뛰어난 적합도와 예측 성능을 보였다.

ABSTRACT

Penetrance, which plays a key role in genetic research, is defined as the proportion of individuals with the genetic variants (i.e., genotype) that cause a particular trait and who have clinical symptoms of the trait (i.e., phenotype). We propose a Bayesian semiparametric approach to estimate the cancer-specific age-at-onset penetrance in the presence of the competing risk of multiple cancers. We employ a Bayesian semiparametric competing risk model to model the duration until individuals in a high-risk group develop different cancers, and accommodate family data using family-wise likelihoods. We tackle the ascertainment bias arising when family data are collected through probands in a high-risk population in which disease cases are more likely to be observed. We apply the proposed method to a cohort of 186 families with Li-Fraumeni syndrome identified through probands with sarcoma treated at MD Anderson Cancer Center from 1944 to 1982. Supplementary materials for this article are available online.

연구 동기 및 목표

• Li-Fraumeni 증후군(LFS)에서 다수의 암이 존재하는 경쟁 위험 조건 하에서 특정 암의 발병 연령 침습율을 추정하기 위해.
• 고위험 인구에서 조기 발병한 육종의 중심 환자로부터 샘플링됨으로써 발생하는 선별 편향을 다루기 위해.
• 누락된 유전자형 정보를 포함한 가족 데이터를 가족 수준의 가능도와 프레일티 모델을 사용하여 모델링하기 위해.
• 기저 위험을 비모수적으로 추정하는 민감한 비모수적 접근법을 개발하여 모델 적합도와 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• TP53 돌연변이 보유자에 대한 개인화된 위험 평가를 위한 신뢰할 수 있는 침입율 추정치를 제공하기 위해.

제안 방법

• 기저 위험 함수를 비모수적으로 추정하기 위해 버니스타인 다항식을 사용하는 베이지안 반모수적 경쟁 위험 모델을 사용한다.
• 암 발병 연령의 가정 내 상관관계를 고려하기 위해 감마 프레일티를 통합한다.
• 미관측된 유전자형을 통합하고 전체 계승도 정보를 활용하기 위해 가족 수준의 가능도를 적용한다.
• 누락된 유전자형 데이터를 처리하고 사후 분포를 추정하기 위해 데이터 보정을 통한 MCMC 샘플링을 시행한다.
• 중심 환자의 육종 진단을 조건으로 하는 선별 보정 가능도를 사용하여 선별 편향을 교정한다.
• 모델 비교 및 선택을 위해 의사-마진 가능도(PsML)와 deviance 정보 기준(DIC)을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고위험 유전적 코hort에서 다수의 암이 존재하는 경쟁 위험 조건 하에서 특정 암의 발병 연령 침습율은 어떻게 추정할 수 있는가?
• RQ2 선별된 데이터가 조기 발병한 육종 중심 환자로부터 수집된 경우, 선별 편향은 침습율 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 가족 구조와 누락된 유전자형 데이터를 통합할 경우 침입율 추정의 정확도와 정밀도는 어떻게 영향을 받는가?
• RQ4 지수, Weibull, 조각별-일정, 또는 버니스타인 다항식 모델 중에서 어떤 기저 위험 모델이 가장 뛰어난 적합도와 예측 성능를 제공하는가?
• RQ5 프레일티 항목을 포함할 경우 모델 적합도가 얼마나 향상되는가? 이는 가정 내 상관관계를 나타내는가?

주요 결과

• 제안된 버니스타인 다항식 기반 모델은 가장 낮은 DIC(2983.7)와 가장 높은 PsML(-1499.689)를 기록하여 지수, Weibull, 조각별-일정 모델 대비 뛰어난 모델 적합도와 예측 능력을 보였다.
• 감마 프레일티의 포함은 모델 적합도를 약간 향상시켰으며, 이는 약한 가정 내 상관관계를 시사하며, 프레일티 분포에서 추정된 분산 성분(ν)이 크다는 데서 일관된다.
• 우선 분포 민감도에 대해 침습율 추정치가 강인했으며, γm,k와 νk에 대해 평탄한, 약한 정보성, 중간 정도의 정보성 우선 분포 모두에서 결과가 안정적이었다.
• 모델은 효과적으로 선별 편향을 교정하여, 육종 중심 환자로 구성된 코hort에서 편향 없는 추론을 가능하게 하였다.
• 가족 수준의 가능도를 사용하여 모든 가능한 유전자형을 통합함으로써 누락된 유전자형 데이터를 성공적으로 처리하였으며, 확장된 계승도에서의 정보 활용을 극대화하였다.
• 교차 검증된 ROC 곡선과 모델 비교 지표를 통해 다른 모델 대비 모델 적합도와 예측 성능에서 뛰어난 성능을 보였다.