[논문 리뷰] Bayesian Sparse Mediation Analysis with Targeted Penalization of Natural Indirect Effects

Yanyi Song, Xiang Zhou외 10명|arXiv (Cornell University)|2020. 08. 14.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 12인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 고차원 중재 분석을 위한 두 가지 새로운 베이지안 방법—GMM과 PTG—을 제안한다. 이 방법들은 직접적으로 자연 중재효과(NIE)를 페널티 처리하여 활성 중재자를 식별한다. 노출-중재자 및 중재자-결과 효과를 구조적 사전분포를 통해 함께 모델링함으로써 선택 및 추정 정확도를 향상시키며, 시뮬레이션에서 기존 방법 대비 최대 30%의 통계적 검정력 향상을 보였고, MESA 및 LIFECODES 코hort에서 생물학적으로 관련성이 있는 중재자를 규명하였다.

ABSTRACT

Causal mediation analysis aims to characterize an exposure's effect on an outcome and quantify the indirect effect that acts through a given mediator or a group of mediators of interest. With the increasing availability of measurements on a large number of potential mediators, like the epigenome or the microbiome, new statistical methods are needed to simultaneously accommodate high-dimensional mediators while directly target penalization of the natural indirect effect (NIE) for active mediator identification. Here, we develop two novel prior models for identification of active mediators in high-dimensional mediation analysis through penalizing NIEs in a Bayesian paradigm. Both methods specify a joint prior distribution on the exposure-mediator effect and mediator-outcome effect with either (a) a four-component Gaussian mixture prior or (b) a product threshold Gaussian prior. By jointly modeling the two parameters that contribute to the NIE, the proposed methods enable penalization on their product in a targeted way. Resultant inference can take into account the four-component composite structure underlying the NIE. We show through simulations that the proposed methods improve both selection and estimation accuracy compared to other competing methods. We applied our methods for an in-depth analysis of two ongoing epidemiologic studies: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and the LIFECODES birth cohort. The identified active mediators in both studies reveal important biological pathways for understanding disease mechanisms.

연구 동기 및 목표

• 수천 명의 잠재적 중재자(DNAm, 생물마커 등)가 측정되는 고차원 환경에서 활성 중재자를 식별하는 데 도전하는 것.
• 단변량 중재 분석 및 표준 정규화 방법의 한계를 극복하기 위해, 중재효과를 직접적으로 타겟으로 삼지 않는 경로계수를 별도로 페널티 처리하는 방법의 한계를 해결하는 것.
• 노출-중재자 및 중재자-결과 효과를 함께 모델링하는 베이지안 프레임워크를 개발하여 자연중재효과(NIE)의 곱을 직접 페널티 처리함으로써 중재자 선택을 향상시키는 것.
• 복잡한 고차원 옴믹스 데이터에서 강한 간접효과를 가지는 중재자를 식별할 때 통계적 검정력 향상 및 추정 편향 감소를 위한 것.

제안 방법

• 노출-중재자 및 중재자-결과 효과를 함께 모델링하기 위해, 사전분포를 기반으로 한 네 성분으로 구성된 가우시안 혼합 사전분포(GMM)와 곱 임계값 가우시안 사전분포(PTG)를 제안한다.
• 노출-중재자 및 중재자-결과 경로계수의 곱으로 정의되는 자연중재효과(NIE)에 대해 표적적 페널티를 적용하며, 이는 중재자의 복합 4군집 구조를 반영한 구조적 사전분포를 통해 이루어진다.
• 활성 중재자를 식별하기 위한 선택 기준으로 중재자에 대한 중앙값 포함확률(PIP) 0.5를 사용하며, 이는 시뮬레이션을 통해 거짓 발견률(FDR) 제어를 검증하였다.
• 계층적 사전분포를 통한 수축과 변수 선택을 구현하여 고차원 환경에서 활성 중재자의 동시에 추정 및 선택을 가능하게 한다.
• 실제 데이터 분석을 위해 MESA 및 LIFECODES 코hort의 데이터를 적용하여 DNAm 및 생물마커 중재자와 건강 결과 간의 관계를 분석한다.
• 경쟁 방법들과의 성능 비교를 위해 시뮬레이션 연구를 수행하였으며, Lasso, SCAD, 베이지안 변수 선택 등을 포함한 방법들과 비교하여 NIE의 선택 정확도 및 추정 정확도를 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표적적 자연중재효과(NIE) 페널티를 적용한 베이지안 공동모델링이 고차원 중재 분석에서 활성 중재자를 식별하는 데 효과적인가?
• RQ2 제안된 방법은 기존의 페널티 처리 및 베이지안 방법과 비교하여 진정한 비영향 중재자 선택에 있어 검정력과 정확도 측면에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ3 MESA 및 LIFECODES의 실제 고차원 옴믹스 데이터에 적용했을 때 어떤 생물학적 경로가 드러나는가?
• RQ4 이 맥락에서 중앙값 포함확률(PIP = 0.5)이 거짓 발견률 제어를 위한 선택 기준으로 얼마나 효과적인가?
• RQ5 중재자 간 상관관계는 제안된 방법의 성능에 어떤 영향을 미치며, 향후 모델에서 이를 더 잘 통합할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 GMM 및 PTG 방법은 시뮬레이션 연구에서 경쟁 방법 대비 진정한 비영향 중재자를 식별할 때 최대 30% 높은 통계적 검정력을 확보하였다.
• MESA 코hort에서 이 방법들은 이주지의 사회경제적 상태가 체질량지수(BMI)에 미치는 영향을 매개하는 데 핵심적인 DNAm 위치 8~10개 및 인접한 유전자(NFE2L1, PTK2, CREB1)를 규명하였다.
• LIFECODES 코hort에서 이 방법들은 조기 임신기 프탈레이트 노출과 임신 기간 간의 연관성을 매개하는 데 12(13)-EpoME 및 9-oxoODE를 유의미한 중재자로 확인하였으며, 산화 스트레스 및 염증 경로에서의 역할을 시사하였다.
• 특히 간접효과가 중간에서 강할 경우, 기존의 베이지안 및 빈도주의 접근법보다 중재자 선택 정확도 향상 및 추정 편향 감소 측면에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 중앙값 포함확률(PIP = 0.5)을 선택 기준으로 사용함으로써 효과적인 거짓 발견률 제어가 가능했으며, 이는 시뮬레이션 실험을 통해 검증되었다.
• 이 방법들은 DNAm 매개 효과가 대사 및 염증 관련 특성에 영향을 미치는 생물학적으로 타당한 중재 경로를 드러내어, 생물사회학 및 역학 연구에서의 유용성을 뒷받침하였다.