[논문 리뷰] Bayesian Weighted Mendelian Randomization for Causal Inference based on Summary Statistics

Jia Zhao, Jingsi Ming외 4명|arXiv (Cornell University)|2018. 11. 26.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 84인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 다유전자성과 병행적 유전자 영향을 함께 모델링하는 베이지안 계층 모형을 사용하여 유전적 요소의 영향을 고려한 GWAS 요약 통계를 이용한 인과 추론을 위한 새로운 방법인 베이지안 가중치 메단델 랜덤라이제이션(BWMR)을 제안한다. 이 방법은 외곽치 탐지 기반의 가중 가능도를 통해 다유전자성과 병행적 영향을 동시에 고려하며, 기존 방법에 비해 더 높은 안정성과 계산적 안정성을 확보한다. 시뮬레이션 결과에서 뛰어난 성능을 보이며, 실제 데이터 분석을 통해 대사물질과 복합 형질 간의 새로운 인과관계를 규명하였다.

ABSTRACT

The results from Genome-Wide Association Studies (GWAS) on thousands of phenotypes provide an unprecedented opportunity to infer the causal effect of one phenotype (exposure) on another (outcome). Mendelian randomization (MR), an instrumental variable (IV) method, has been introduced for causal inference using GWAS data. Due to the polygenic architecture of complex traits/diseases and the ubiquity of pleiotropy, however, MR has many unique challenges compared to conventional IV methods. We propose a Bayesian weighted Mendelian randomization (BWMR) for causal inference to address these challenges. In our BWMR model, the uncertainty of weak effects owing to polygenicity has been taken into account and the violation of IV assumption due to pleiotropy has been addressed through outlier detection by Bayesian weighting. To make the causal inference based on BWMR computationally stable and efficient, we developed a variational expectation-maximization (VEM) algorithm. Moreover, we have also derived an exact closed-form formula to correct the posterior covariance which is often underestimated in variational inference. Through comprehensive simulation studies, we evaluated the performance of BWMR, demonstrating the advantage of BWMR over its competitors. Then we applied BWMR to make causal inference between 130 metabolites and 93 complex human traits, uncovering novel causal relationship between exposure and outcome traits. The BWMR software is available at https://github.com/jiazhao97/BWMR.

연구 동기 및 목표

• GWAS 요약 통계를 이용한 메단델 랜덤라이제이션(MR)에서 다유전자성과 광범위한 병행적 영향의 과제를 해결하기 위해.
• 다유전자 구조로 인한 약한 유전자 효과에 대한 불확실성을 고려한 계산적으로 안정적이고 효율적인 방법을 개발하기 위해.
• 베이지안 외곽치 탐지 및 가중치 조정을 통해 수평적 병행적 영향을 보정하여 인과 추정의 타당성을 향상시키기 위해.
• SNP-노출 효과의 불확실성과 병행적 영향의 영향을 통합하는 통합 통계 프레임워크를 제공하기 위해.
• 개인 수준의 데이터가 필요 없이 수천 개의 형질을 포함하는 대규모 MR 연구에서 신뢰할 수 있는 인과 추론을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• BWMR는 다유전자성으로 인해 발생하는 약한 SNP-노출 효과의 불확실성을 포함하는 베이지안 계층 모형을 사용한다.
• 외곽치로 간주되는 큰 수평적 병행적 영향을 가진 SNP를 탐지하고, 이를 가중치를 줄여 감소시키는 베이지안 가중치 기반 방식을 적용한다.
• 후행 추정의 계산적 효율성과 안정성을 확보하기 위해 변분 기대최대화(VEM) 알고리즘을 개발하였다.
• 일般적인 변분 추론에서 흔히 과소평가되는 후행 공분산에 대한 정확한 닫힌 형태의 보정 공식을 유도하였다.
• SNP를 도구변수로 선택하기 위해 p-값 기준(5×10⁻⁸)을 사용하여 GWAS의 효과 크기와 표준오차 요약 통계를 활용한다.
• 약한 유전자 효과와 병행적 편향을 동시에 조정하면서 인과 효과를 통합적으로 추정할 수 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다유전자성으로 인해 여러 SNP가 약하지만 비영일 효과를 가지는 상황에서, 어떻게 MR의 인과 추론 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 베이지안 가중치 기반 방법이 요약 통계 기반 MR에서 수평적 병행적 영향을 효과적으로 탐지하고 보정할 수 있는가?
• RQ3 공분산 보정을 포함한 변분 추론 접근법이 고차원 MR 환경에서 안정적이고 정확한 후행 추정을 제공할 수 있는가?
• RQ4 실제 유전자 구조를 반영한 조건에서, BWMR은 Egger, GSMR, RAPS와 같은 기존 방법에 비해 유형 I 오류 통제 및 통계적 검정력 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 실제 GWAS 데이터에서 BWMR을 활용하여 대사물질과 인간 복합 형질 간의 새로운 인과관계를 어떻게 규명할 수 있는가?

주요 결과

• 시뮬레이션 연구에서 BWMR은 Egger, GSMR, RAPS에 비해 편향 감소와 더 나은 유형 I 오류 통제를 보였다.
• CAD가 M.LDL.C에 미치는 인과 효과에 대해 BWMR은 유의미한 연관성이 없음을 시사하는 49.46%의 p-값을 보였으며, 이는 RAPS(p = 0.0557)와 Egger(p = 0.3690)와 대비하여 더 나은 오류 통제를 반영한다.
• 만경기 연령이 S.VLDL.C에 미치는 영향 분석에서 BWMR은 안정된 추정치(β̂ = 0.0082)와 낮은 표준오차(0.0436)를 보였고, 반면 Egger는 선택 편향로 인해 높은 불안정성을 보였다.
• Bonferroni 보정 이후 BWMR은 130개의 대사물질과 93개의 복합 형질 간에 유의미한 인과관계를 규명하여 새로운 생물학적 통찰을 제공하였다.
• 300회 반복 실행 동안 BWMR 소프트웨어는 안정적인 성능을 보였고, 반면 RAPS는 일부 추정치에서 최대 50 이상의 차이를 보이며 수치적 불안정성을 보였다.
• 정확한 공분산 보정 공식은 변분 추론에서 흔히 발생하는 후행 분산 과소평가 문제를 크게 개선했다.