[논문 리뷰] Benchmarking Generated Poses: How Rational is Structure-based Drug Design with Generative Models?

Charles B. Harris, Kieran Didi외 5명|arXiv (Cornell University)|2023. 08. 14.

Protein Structure and Dynamics인용 수 20

한 줄 요약

본 논문은 PoseCheck를 구조기반 의약화 설계에서 생성된 결합 포즈를 평가하기 위한 생물물리학 벤치마크 스위트로 소개하며, 생성된 포즈가 종종 물리적 제약을 위반하고 재도킹(redocking)이 이러한 문제를 가릴 수 있음을 보인다.

ABSTRACT

Deep generative models for structure-based drug design (SBDD), where molecule generation is conditioned on a 3D protein pocket, have received considerable interest in recent years. These methods offer the promise of higher-quality molecule generation by explicitly modelling the 3D interaction between a potential drug and a protein receptor. However, previous work has primarily focused on the quality of the generated molecules themselves, with limited evaluation of the 3D molecule \emph{poses} that these methods produce, with most work simply discarding the generated pose and only reporting a "corrected" pose after redocking with traditional methods. Little is known about whether generated molecules satisfy known physical constraints for binding and the extent to which redocking alters the generated interactions. We introduce PoseCheck, an extensive analysis of multiple state-of-the-art methods and find that generated molecules have significantly more physical violations and fewer key interactions compared to baselines, calling into question the implicit assumption that providing rich 3D structure information improves molecule complementarity. We make recommendations for future research tackling identified failure modes and hope our benchmark can serve as a springboard for future SBDD generative modelling work to have a real-world impact.

연구 동기 및 목표

• SBDD에서 2D 분자 지표를 넘는 생성된 결합 포즈의 품질을 평가한다.
• 결합 시 알려진 생물물리학적 제약을 3D 생성 모델이 충족하는지 평가한다.
• 포즈 품질 및 상호작용 정확도에 대한 재도킹의 영향을 특성화한다.
• 현재 SBDD 생성 방법의 실패 모드를 식별하고 개선을 위한 제언을 제공한다.

제안 방법

• 생성 및 재도킹 포즈에 대한 파이프라인 전반의 지표와 구성요소별 지표를 포함하는 PoseCheck를 도입한다.
• 상호작용 지문화(ProLIF)를 이용해 수소 결합, vdW 접촉, 및 소수성 상호작용을 비교하기 위해 상호작용 지문화(ProLIF)를 사용한다.
• 반데르와스 반경을 기반으로 0.5 Å 허용오차를 사용해 공간 충돌(steric clashes)을 정량화한다.
• RDKit의 UFF를 사용해 이완된 포즈와 생성 포즈의 차이를 통해 변형 에너지를 계산한다.
• CrossDocked2020 테스트 세트에서 다섯 가지 방법으로 QuickVina2를 사용해 생성 포즈와 재도킹 포즈 간의 RMSD를 평가한다.
• 생성 포즈를 CrossDocked 참조와 비교하기 위해 수소 결합 및 기타 상호작용을 분석한다.

Figure 1: Top: Overview of a conventional pipeline of SBDD with 3D generative modelling. A generative model is usually trained using experimental or synthetic protein-ligand complexes, from which new molecules and poses can be sampled de novo . Typically, generated poses are discarded and redocked i

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생성 포즈가 생물물리학적 제약(수소 결합, 공간 적합성)을 CrossDocked 참조와 동일한 빈도로 만족하는가?
• RQ2 재도킹이 생성 분자의 포즈 품질 및 상호작용 패턴에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 어떤 SBDD 생성 방법이 충돌이 적고 변형 에너지가 낮은 물리적으로 타당한 포즈를 생성하는가?
• RQ4 현행 3D 생성 SBDD 모델의 주요 실패 모드는 무엇인가?

주요 결과

• 모든 방법에서 생성 포즈와 재도킹 포즈 간의 RMSD가 높게 나타나며(중간값이 2 Å 미만이 아님).
• 생성 포즈가 기준선에 비해 수소 결합 기여체(donors)/수용체(acceptors)가 현저히 적어 수소 결합 네트워크가 약함을 나타낸다.
• 확산 기반 방법에서 공간 충돌이 더 많이 나타나며, 재도킹으로 심한 충돌이 줄어들지만 제거되지는 않는다.
• 생성 포즈의 변형 에너지는 일반적으로 CrossDocked 기초선보다 훨씬 높으며, 특히 확산 모델과 LiGAN에서 그렇다.
• 재도킹은 많은 경우 기초적 포즈 불합리성을 시정하기보다 가리거나 숨길 수 있다.
• LiGAN은 재도킹 이전에 비교적 나은 상호작용 유사성을 보이지만 재도킹 이후에는 저하된다.

Figure 2: RSMD between the generated and redocked poses using the popular docking framework Vina. Left: Violin plots of all redocking RMSDs. CrossDocked violin is where we have redocking the poses from the original dataset. Right: Illustrative examples (generated in magenta, redocked in green). We o