[논문 리뷰] Bias in multivariable Mendelian randomization studies due to measurement error on exposures

Jianzhong Zhu, Stephen Burgess외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 03. 16.

Genetic Associations and Epidemiology인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 다변량 메델리안 랜덤라이제이션(MVMR)에서 노출에 대한 고전적 측정 오차가 단변량 MR에서 관찰되는 영향 없음 편향과는 달리 비영향 없음 편향을 유도할 수 있음을 보여준다. 이는 유전적 변이-노출 공분산 행렬을 사용하는 최대우도 추정기법을 제안함으로써 보정되며, 이로 인해 노출 간 상관관계가 있더라도 명목상의 I형 오류율과 신뢰구간의 정확도가 유지된다.

ABSTRACT

Multivariable Mendelian randomization estimates the causal effect of multiple exposures on an outcome, typically using summary statistics of genetic variant associations. However, exposures of interest in Mendelian randomization applications will often be measured with error. The summary statistics will therefore not be of the genetic associations with the exposure, but with the exposure measured with error. Classical measurement error will not bias genetic association estimates but will increase their standard errors. With a single exposure, this will result in bias toward the null in a two sample framework. However, this will not necessarily be the case with multiple correlated exposures. In this paper, we examine how the direction and size of bias, as well as coverage, power and type I error rates in multivariable Mendelian randomization studies are affected by measurement error on exposures. We show how measurement error can be accounted for in a maximum likelihood framework. We consider two applied examples. In the first, we show that measurement error leads to the effect of body mass index on coronary heart disease risk to be overestimated, and that of waist-to-hip ratio to be underestimated. In the second, we show that the proportion of the effect of education on coronary heart disease risk which is mediated by body mass index, smoking and blood pressure may be underestimated if measurement error is not taken into account.

연구 동기 및 목표

• 노출에 대한 고전적 측정 오차가 다변량 메델리안 랜덤라이제이션(MVMR) 연구에서 편향, 검정력, I형 오류율에 미치는 영향을 조사하는 것.
• 요약 통계 자료를 사용할 때 MVMR에서 측정 오차를 보정할 수 있는 방법론적 도구의 부족을 해결하는 것.
• 측정 오차가 MVMR 프레임워크 내에서의 중재 분석에 미치는 영향을 평가하는 것.
• 측정 오차로 인한 유전적 변이-노출 연관성의 불확실성을 고려한 최대우도 추정기법을 개발하고 검증하는 것.
• 노출 측정이 완벽하지 않은 MVMR 연구에서 실용적인 민감도 분석 방법을 제공하는 것.

제안 방법

• 측정 오차를 고려하기 위해 전체 유전적 변이-노출 공분산 행렬(표준오차 포함)을 포함하는 최대우도 추정(MLE) 프레임워크를 제안한다.
• 유전적 변이-노출 공분산 행렬의 역행렬을 가중치로 사용하는 가중 회귀 모델을 적용하며, 이는 측정 오차 보정을 거친 역분산가중법(IVW)과 유사하다.
• MLE 추정기의 渐近 분산을 유도하여 신뢰구간 구축을 가능하게 한다.
• 유사한 상관관계가 있는 노출이 존재하더라도 효율적으로 MLE를 계산하기 위해 반복 알고리즘을 활용한다.
• 모의 데이터와 두 가지 실제 사례(체질량지수(BMI)와 허리허리비율이 관상동맥 심장질환에 미치는 영향, 생활습관 요인을 통한 교육 수준이 CHD에 미치는 중재 효과)에 이 방법을 적용한다.
• 기본 IVW와 성능을 비교하여, MLE가 측정 오차가 존재하는 상황에서도 명목상의 I형 오류율과 정확한 신뢰구간을 유지함을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 노출에 대한 고전적 측정 오차가 다변량 메델리안 랜덤라이제이션에서 편향, 검정력, I형 오류율에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 MVMR에서 노출의 측정 오차가 단변량 MR와 마찬가지로 영향 없음 방향으로 편향을 유도하는가?
• RQ3 요약 통계 자료만 이용 가능한 상황에서 최대우도 프레임워크가 MVMR에서 측정 오차를 보정할 수 있는가?
• RQ4 측정 오차가 MVMR 내 중재 분석에 어떤 영향을 미치며, 특히 간접 효과를 추정할 때 어떻게 영향을 주는가?
• RQ5 측정 오차가 존재할 경우 제안된 MLE 방법의 상대적 효율성과 강건성은 표준 IVW 대비 어떻게 되는가?

주요 결과

• 노출에 대한 측정 오차가 MVMR에서 단변량 MR와 달리 항상 영향 없음으로 향하는 편향을 유도하지는 않으며, 이는 상호 관련성이 있는 노출 간 복잡한 상호작용 때문이 다.
• 제안된 최대우도 추정기법은 측정 오차를 효과적으로 보정하여, 노출 간 상관관계를 모델링하지 않더라도 명목상의 I형 오류율과 정확한 신뢰구간 유지가 가능함을 보여준다.
• 첫 번째 적용 사례에서 측정 오차는 BMI가 관상동맥 심장질환에 미치는 영향을 과대평가하고, 허리허리비율의 영향은 과소평가하는 결과를 초래하였다.
• 두 번째 사례에서 측정 오차를 간과할 경우 교육 수준이 관상동맥 심장질환에 미치는 영향 중 BMI, 흡연, 혈압을 통한 중재 효과 비율이 과소평가되었다.
• 노출 간 상관관계를 반영한 경우 MLE는 IVW 대비 최소한의 검정력 손실을 보였으며, 상관관계를 생략한 경우에도 편향이 없었다.
• 이 방법은 계산적으로 효율적이며, 측정 오차의 크기나 구조를 모델링할 필요가 없으며, 오직 유전적 변이-노출 연관성의 공분산 행렬만 필요로 한다.