[논문 리뷰] Bifurcation analysis and global dynamics of a mathematical model of antibiotic resistance in hospitals

Xiuli Cen, Zhilan Feng외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 09. 27.

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models참고 문헌 1인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 슈퍼감염을 포함하는 병원 항생제 내성 전파 모델에 대한 엄밀한 분석적 연구를 제시하며, 침입 유포 번식수 ℛₐᵣ를 도입하고, 슈퍼감염이 존재할 경우 ℛₐᵣ = 1에서 뒷바퀴 분기(backward bifurcation)가 발생할 수 있음을 증명한다. 주요 발견은 ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 범위 내에서 이중 내부 평형점이 존재하는 이중안정 현상(bistable phenomenon)이 발생함을 보여주며, 이는 통제 조치를 복잡하게 만들고, 내성 균주 재확산을 방지하기 위해 특정 매개변수를 정확히 타겟팅할 필요성을 강조한다.

ABSTRACT

Antibiotic-resistant bacteria has posed a grave threat to public health by causing a number of nosocomial infections in hospitals. Mathematical models have been used to study the transmission of antibiotic-resistant bacteria within a hospital and the measures to control antibiotic resistance in nosocomial pathogens. Studies presented in \cite{LBL,LB} have shown great value in understanding the transmission of antibiotic-resistant bacteria in a hospital. However, their results are limited to numerical simulations of a few different scenarios without analytical analysis of the models in all biologically feasible parameter regions. Bifurcation analysis and identification of the global stability conditions are necessary to assess the interventions which are proposed to limit nosocomial infection and stem the spread of antibiotic-resistant bacteria. In this paper we study the global dynamics of the mathematical model of antibiotic resistance in hospitals in \cite{LBL,LB}. The invasion reproduction number $\mathcal R_{ar}$ of antibiotic-resistant bacteria is introduced. We give the relationship of $\mathcal R_{ar}$ and two control reproduction numbers of sensitive bacteria and resistant bacteria ($\mathcal R_{sc}$ and $\mathcal R_{rc}$). More importantly, we prove that a backward bifurcation may occur at $\mathcal R_{ar}=1$ when the model includes superinfection which is not mentioned in \cite{LB}. That is, there exists a new threshold $\mathcal R_{ar}^c$, and if $\mathcal R_{ar}^c

연구 동기 및 목표

• 스스로의 수치적 연구에 국한된 이전 연구를 확장하여, 슈퍼감염을 포함하는 병원 항생제 내성 모델의 전역 역학을 분석적으로 조사하는 것.
• ℛₐᵣ < 1일지라도 다수의 만성 평형점이 존재할 수 있는 조건에서 뒷바퀴 분기가 발생하는 조건을 규명하는 것.
• 주요 역학적 및 치료 매개변수, 예를 들어 환자 입원률, 치료 사용량, 전파율 등에 따라 임계 임계값 ℛₐᵣᶜ에 어떤 영향을 미치는지 규명하는 것.
• 병원 환경에서 항생제 내성 박테리아를 제거하거나 억제하기 위한 효과적인 통제 조치를 위한 분석 기준을 제공하는 것.

제안 방법

• 병원 내 민감한 박테리아 및 내성 박테리아 균주 전파 역학을 모델링하는 상미분방정식 시스템에 대해 공식적인 분기 분석을 수행한다.
• 침입 유포 번식수 ℛₐᵣ를 유도하여 내성 균주 전파 가능성을 평가하고, 이와 제어 유포 번식수 ℛₛc 및 ℛᵣc 사이의 관계를 규명한다.
• X = 1 - S - R를 대입하여 시스템을 평면화하여 S와 R에 대한 두 개의 방정식으로 단순화한다.
• 분석적 증명을 통해 슈퍼감염(σ > 0)이 포함된 경우 ℛₐᵣ = 1에서 뒷바퀴 분기가 발생하고, ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 범위에서 다수의 내부 평형점이 존재함을 입증한다.
• 수치 시뮬레이션을 활용한 민감도 분석 및 매개변수 의존성 분석을 통해 ℛₐᵣᶜ가 m, μ, τ₁, τ₂, β, σ, 및 c에 따라 어떻게 변하는지 탐색한다.
• 민감도 분석을 위해 라틴 하이퍼큐브 샘플링(Latin Hypercube Sampling)을 적용하여 매개변수들이 내성 콜onization 빈도에 미치는 영향을 순위화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 조건에서 항생제 내성 모델에서 뒷바퀴 분기가 발생하며, 슈퍼감염은 이 현상에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 침입 유포 번식수 ℛₐᵣ와 제어 유포 번식수 ℛₛc 및 ℛᵣc 사이의 관계는 무엇인가?
• RQ3 임계 임계값 ℛₐᵣᶜ가 다수의 만성 평형점 존재에 어떤 영향을 미치며, 이는 질병 통제에 어떤 함의를 지닌다?
• RQ4 모델의 어떤 매개변수가 임계값 ℛₐᵣᶜ의 크기에 가장 크게 영향을 미치며, 이를 어떻게 조절하여 지속적인 전파를 방지할 수 있는가?

주요 결과

• 슈퍼감염(σ > 0)이 포함된 경우 ℛₐᵣ = 1에서 뒷바위 분기가 발생하여, ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 범위에서 다수의 내부 평형점 존재 가능성이 발생한다.
• 입원 환자 중 이미 민감한 박테리아에 콜로니화되어 있는 비율(m)이 높을수록 임계 임계값 ℛₐᵣᶜ가 증가하여 이중안정 현상의 창이 좁아진다.
• 주 전파율 β가 증가함에 따라 ℛₐᵣᶜ는 감소하지만, β* 이상일 때만 존재하므로 비단조화적인 의존성(비단조화적 의존성)을 보인다.
• 약물 1의 치료율(τ₁)은 내성 콜로니제이 빈도에 가장 강한 정적 영향을 미치며, 약물 2(τ₂)는 부정적 상관관계를 보인다.
• 민감도 분석 결과 τ₁이 내성 균주 빈도에 가장 큰 영향을 미치며, 이어 σ 및 β가 뒤이어지며, 이는 통제 전략에서 τ₁의 중심적 역할을 강조한다.
• m = 0일 경우와 m > 0일 경우에 모델의 전역 역학에 상당한 차이가 있으며, 후자의 경우 이중안정성 포함 더 풍부한 역학이 가능하다.