[논문 리뷰] Binary Response in MicroRNA-mediated Regulation of Gene Expression

Indrani Bose, Sayantari Ghosh|arXiv (Cornell University)|2012. 05. 02.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 비공동 작용 양성 피드백과 확률적 유전자 상태 전이를 통합하여 미세소RNA에 의한 유전자 조절의 수학적 모델을 확장한다. 이는 미세소RNA 조절이 이진 유전자 발현을 강력하게 가능하게 하며, 특정 비선형 분해 조건 하에서 이분기성(다중 안정 상태)이 나타나고, 비조절 시스템에 비해 확률적 스위칭이 더 유리하다는 것을 보여주며, 단일 세포 실험에 대한 검증 가능한 예측을 제공한다.

ABSTRACT

MicroRNA-mediated regulation of gene expression is characterised by some distinctive features that set it apart from unregulated and transcription factor-regulated gene expression. Recently, a mathematical model has been proposed to describe the dynamics of post-transcriptional regulation by microRNAs. The model explains the observations made in single cell experiments quite well. In this paper, we introduce some additional features into the model and consider two specific cases. In the first case, a non-cooperative positive feedback loop is included in the transcriptional regulation of the target gene expression. In the second case, a stochastic version of the original model is considered in which there are random transitions between the inactive and active expression states of the gene. In the first case we show that bistability is possible in a parameter regime, due to the presence of a non-linear protein decay term in the gene expression dynamics. In the second case, we derive the conditions for obtaining stochastic binary gene expression. We find that this type of gene expression is more favourable in the case of regulation by microRNAs as compared to the case of unregulated gene expression. The theoretical predictions relating to binary gene expression are experimentally testable.

연구 동기 및 목표

• 단일 세포에서 미세소RNA 매개 조절이 어떻게 이진 유전자 발현 패턴을 가능하게 하는지 조사하기 위해.
• 비공동 작용 양성 피드백이 미세소RNA 조절 유전자 조절 시스템에서 유전자 발현의 이분기성에 미치는 영향을 검토하기 위해.
• 미세소RNA 조절 하에서 활성 및 비활성 유전자 상태 간의 확률적 전이를 분석하기 위해.
• 미세소RNA 조절 유전자 조절 시스템과 비조절 유전자 조절 시스템 간의 이진 발현 경향을 비교하기 위해.

제안 방법

• 기존의 미세소RNA 매개 유전자 조절 모델에 비공동 작용 양성 피드백 루프를 통합하여 이분기성에 미치는 영향을 연구하기 위해.
• 활성 및 비활성 전사 상태 간의 무작위 전이를 고려한 확률적 유전자 상태 모델을 도입하기 위해.
• 수학적 분석을 통해 모델에서 확률적 이진 발현이 나타나는 조건을 유도하기 위해.
• 비선형 단백질 분해의 역할이 피드백 강화 시스템에서 다중 안정 행동을 가능하게 하는지 분석하기 위해.
• 해결된 상미분 방정식 및 Fokker-Planck 유사 방정식 시스템을 통해 정적 분포를 특성화하기 위해.
• 조절된 대비 비조절 시나리오에서의 노이즈 수준과 스위칭 역학을 비교하여 이진 발현의 가능성 평가하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 미세소RNA 조절 유전자 발현에서 비공동 작용 양성 피드백이 이분기적 발현 상태를 유도할 수 있는가?
• RQ2 활성 및 비활성 유전자 상태 간의 확률적 스위칭이 이진 발현을 초래하는 조건는 무엇인가?
• RQ3 미세소RNA 조절은 비조절 유전자 발현에 비해 이진 발현의 안정성과 빈도에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 비선형 단백질 분해는 피드백 강화 미세소RNA 조절 유전자 조절 시스템에서 다중 안정성을 가능하게 하는 데 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 비공동 작용 양성 피드백과 비선형 단백질 분해가 존재할 경우 유전자 발현의 이분기성이 달성되며, 이는 안정적인 스위치 작동 행동을 나타낸다.
• 비조절 시스템에 비해 미세소RNA 조절 하에서 확률적 이진 발현이 더 쉽게 달성되며, 이는 노이즈 필터링 향상과 동적 제어 향상 덕분이다.
• 모델은 미세소RNA 매개 조절이 낮은 유전자 발현 수준에서도 케이스/오프 상태 간의 강력한 스위칭을 촉진한다는 것을 예측한다.
• 확률적 이진 발현 조건는 미세소RNA 활성도, 유전자 상태 전이 속도, 피드백 강도 간의 균형에 따라 분석적으로 도출되었으며, 이에 따라 결정된다.
• 이론적 프레임워크는 미세소RNA 조절 유전자 조절 시스템에서의 단일 세포 발현 역학에 대한 실험적으로 검증 가능한 예측을 제공한다.
• 비선형 분해 항의 포함은 시스템이 다수의 안정 상태를 유지할 수 있도록 하며, 이는 세포 결정 과정에서 핵심적인 기능을 한다.