[논문 리뷰] BioMM: Biologically-informed Multi-stage Machine learning for identification of epigenetic fingerprints

Junfang Chen, Emanuel Schwarz|arXiv (Cornell University)|2017. 12. 01.

Biometric Identification and Security인용 수 5

한 줄 요약

BioMM는 생물학적으로 정보화된 다단계 기계학습 프레임워크로, 유전자 온톨로지 카테고리별로 DNA 메틸화 데이터를 분류한 후 앙상블 학습을 적용하여 정신분열증에서 에피제네틱 지문을 향상시킨다. 독립 테스트 데이터를 사용한 예측에서 전통적인 기계학습 방법보다 유의미하게 뛰어난 성능을 보이며, 생물학적으로 의미 있는 데이터 집계를 통해 재현성과 정확도가 향상된다.

ABSTRACT

The identification of reproducible biological patterns from high-dimensional data is a bottleneck for understanding the biology of complex illnesses such as schizophrenia. To address this, we developed a biologically informed, multi-stage machine learning (BioMM) framework. BioMM incorporates biological pathway information to stratify and aggregate high-dimensional biological data. We demonstrate the utility of this method using genome-wide DNA methylation data and show that it substantially outperforms conventional machine learning approaches. Therefore, the BioMM framework may be a fruitful machine learning strategy in high-dimensional data and be the basis for future, integrative analysis approaches.

연구 동기 및 목표

• 복잡하고 이질적인 질환인 정신분열증에서 고차원적인 에피제네틱 데이터로부터 재현 가능한 생물학적 패턴을 식별하는 데 도전하는 것.
• 생물학적 경로 정보(유전자 온톨로지 카테고리)를 기계학습에 통합하여 데이터 차원을 의미 있게 감소시키는 것.
• 정신질환에서 DNA 메틸화 서명의 예측 정확도와 생물학적 재현성을 향상시키는 프레임워크를 개발하는 것.
• 경로 수준의 메틸화 패턴에서 유도된 생물학적으로 해석 가능한 합성 특징을 생성함으로써 다오미크스 데이터 통합 분석을 가능하게 하는 것.
• 연령, 성별, 흡연, 세포 구성 등 알려진 혼란 요인과 교차 데이터 이질성에 대한 프레임워크의 강건성 평가

제안 방법

• 이 방법은 이중 단계 기계학습 파이프라인을 사용한다: 먼저, 유전자 온톨로지(GO) 카테고리별로 그룹화된 DNA 메틸화 프로브에 대해 독립적으로 랜덤 포레스트 모델을 훈련시킨다.
• 각 GO 카테고리에 대해, 보조 예측(OOB) 예측을 생성하여 경로 수준의 메틸화 패턴을 나타내는 합성 특징으로 활용한다.
• 모든 2,135개의 GO 카테고리에서 유도된 이러한 합성 특징들이 두 번째 단계 모델에 집계되어 질병 상태(정신분열증 대 조건자)를 예측한다.
• 메틸화 프로브의 잔차화를 통해 흡연, 인구 구조(10개 주성분), 세포 구성(7개 세포 유형), 연령, 성별 등의 혼란 요인을 보정한다.
• 첫 번째 단계 모델은 GSE80417 코hort(n=675)에서 훈련되고, 두 번째 단계 모델은 독립 테스트 세트(GSE84727, n=847)에서 평가된다.
• 두 번째 단계에서의 변수 선택은 결과와 양의 상관관계가 있는 예측 변수에 집중하여 혼란을 줄이고 모델의 해석 가능성을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고차원적인 DNA 메틸화 데이터를 생물학적으로 정보화된 방식으로 분류함으로써 정신질환에서 기계학습 모델의 재현성과 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 다단계 학습 접근 방식을 통해 경로 수준의 메틸화 패턴을 통합하면 기존의 단일 단계 기계학습보다 더 뛰어난 예측 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ3 BioMM 프레임워크는 알려진 혼란 요인을 고려하면서도 독립적인 데이터셋 간에 일관된 메틸화 지문을 탐지할 수 있는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 GO 카테고리별 첫 번째 단계 예측 점수의 분포 패턴은 생물학적 기반이 다른 잠재적 환자 하위군을 어떻게 드러내는가?
• RQ5 BioMM가 생성한 합성 특징은 다른 다오미크스 데이터 모달리티(예: 유전자 발현 또는 유전적 연관성 데이터)와의 통합 분석을 지원할 수 있는가?

주요 결과

• BioMM는 독립 테스트 데이터셋에서 정신분열증 상태를 예측하는 데 있어 다섯 가지 전통적인 기계학습 방법보다 뚜렷이 뛰어난 성능을 보이며, 더 높은 예측 정확도를 확보했다.
• 2,135개의 온톨로지 카테고리에 걸쳐 메틸화 신호를 생물학적으로 의미 있는 방식으로 집계함으로써 이 방법은 생물학적 재현성을 향상시켰다.
• 흡연, 인구 구조, 세포 구성, 연령, 성별 등의 혼란 요인 보정에도 질병 관련 메틸화 신호가 유지됨을 확인하여, 알려진 편향에 대한 강건성을 입증했다.
• GO 카테고리별 첫 번째 단계 예측 점수의 분포 패턴은 생물학적 기반이 다른 잠재적 환자 하위군을 드러내었으며, 정신분열증에서 생물학적 이질성의 가설을 지지한다.
• 첫 번째 단계에서 생성된 합성 특징은 생물학적으로 관련된 신호를 효과적으로 포착하였고, 두 번째 단계 모델은 원시 메틸화 데이터를 사용한 모델보다 성능이 향상되었다.
• 프레임워크는 통합 분석에 유용한 것으로 나타났으며, 유전자 발현 또는 유전적 연관성 데이터와 같은 다른 데이터 모달리티로의 확장 가능성도 보였다.