[논문 리뷰] Blocking of DNA specific recognition sites by hydrogen peroxide molecules in the process of ion beam therapy of cancer cells

Oleksii Zdorevskyi, D. V. Piatnytskyi외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 11. 27.

Free Radicals and Antioxidants참고 문헌 17인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 이온 빔 치료의 부산물인 과산화수소(H₂O₂)가 수소 결합을 통해 DNA의 특정 인식 부위—특히 핵산기—에 더 안정적인 복합체를 형성함으로써 암세포 내 유전 정보 전달을 억제할 수 있다고 제안한다. 원자-원자 잠재 에너지 함수와 밀도함수이론(B3LYP)을 사용하여, 저자들은 H₂O₂가 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신 등 핵산기와 더 강하게 결합함을 입증하였으며, 특히 주요/소 minor 고두 및 보완적 수소 결합을 통해 결합함을 보여주어 암세포 비활성화의 새로운 메커니즘을 제시한다.

ABSTRACT

After irradiation of cancer cells in the ion beam therapy method the concentration of hydrogen peroxide in the cell medium grows significantly. But the role of hydrogen peroxide molecules in cancer treatment has not been determined yet. We assume that interaction of peroxide molecules with DNA atomic groups can block the genetic information of the cancer cell and lead to its neutralization. To understand the possibility of DNA deactivation in the cell, in the present study the formation of complexes of hydrogen peroxide molecules with DNA specific recognition sites (nucleic bases) is considered. Using atom-atom potential functions method and quantum-chemical approach, based on density functional theory, the spatial configurations and energy minima for the complexes of peroxide and water molecules with nucleic bases are studied. The most probable positions of hydrogen peroxide molecules interacting with nucleic bases are determined, and the possibility of blocking of genetic information transfer processes is shown. The obtained data allows us to formulate a new mechanism of the ion irradiation action on living cells, that can be useful for cancer treatment.

연구 동기 및 목표

• 이온 빔 치료 중 생성되는 과산화수소(H₂O₂) 분자가 DNA 핵산기와 결합하여 유전 정보 전달을 차단할 수 있는지 조사하기.
• 생리적 조건 하에서 H₂O₂와 H₂O가 특정 DNA 인식 부위(아데닌, 티민, 구아닌, 시토신)에 비해 결합 친화도가 어떻게 다른지 비교하기.
• H₂O₂가 이러한 부위에서 물보다 더 안정적인 복합체를 형성하는지 확인하여 단백질-DNA 인식 및 전사 과정의 방해 가능성을 규명하기.
• 양자화학적 및 고전적 잠재 에너지 방법을 사용하여 H₂O₂가 DNA 기초에 결합하는 데 있어 구조적 및 에너제틱 가능성을 분석하기.
• 이중 나선 파손 외에도 H₂O₂에 의한 DNA 인식 부위의 분자 차단 기반으로 새로운 이온 빔 치료 작용 메커니즘을 제안하기.

제안 방법

• H₂O₂, H₂O 및 DNA 기초(А, Т, G, C) 간의 상호작용을 모델링하기 위해 원자-원자 잠재 에너지 함수(AAPF)를 사용하였다.
• 전자 구조, 상호작용 에너지 및 H₂O₂–DNA 복합체 내 분자의 변형을 계산하기 위해 B3LYP 함수를 사용한 밀도함수이론(DFT)을 적용하였다.
• 잠재 에너지 표면의 에너지 최소값을 찾음으로써 H₂O₂ 및 H₂O 복합체의 안정한 공간 구조를 규명하였다.
• 결합 강도와 분자 유연성 평가를 위해 H₂O₂ 및 H₂O 복합체의 상호작용 에너지 및 변형 에너지를 계산하였다.
• DNA의 주요 및 소 minor 고두, 그리고 보완적 수소 결합 부위를 분석하여 전사 및 단백질 인식에 미치는 功能적 간섭 여부를 평가하였다.
• 예측된 결합 선호도의 일관성과 신뢰성을 확보하기 위해 AAPF 및 B3LYP 방법 간 결과를 상호 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생리적 조건 하에서 과산화수소(H₂O₂)가 물(H₂O)보다 DNA 핵산기와 더 안정적인 복합체를 형성할 수 있는가?
• RQ2 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신의 특정 부위 중 H₂O₂ 결합에 가장 유리한 부위는 어디이며, 물의 결합과 비교해 볼 때 어떻게 다른가?
• RQ3 H₂O₂가 DNA 기초에 결합함으로써 단백질-DNA 인식 또는 전사 과정이 핵심 인식 부위를 차단함으로써 방해받는가?
• RQ4 H₂O₂가 DNA 기초와 안정적인 복합체를 형성하는 데 있어 분자 변형(예: 이황각 변화)의 역할은 무엇인가?
• RQ5 H₂O₂가 DNA 기초에 결합하는 것이 이중 나선 파손 외의 타당한 보조 또는 보완 메커니즘으로 작용할 수 있는가?

주요 결과

• AAPF 및 B3LYP 방법을 모두 통해 H₂O₂가 아데닌, 티민, 구아닌, 시토신 등 모든 네 가지 핵산기와 더 안정적인 복합체를 형성하는 것으로 확인되었다.
• 티민의 경우, H₂O₂는 보완적 수소 결합을 통해 두 개의 부위(T-I 및 T-II)에 선호적으로 결합하며, 물보다 상호작용 에너지가 현저히 높았다.
• 시토신의 경우, H₂O₂는 C-I 부위(물보다 유리한 부위)와 C-III 부위에만 결합하며, AAPF 분석에서는 기하학적 제약으로 인해 C-II 부위에 결합이 없었다.
• 구아닌의 경우, H₂O₂는 네 개의 부위(G-I에서 G-IV)에 결합하였으며, B3LYP 분석에서 G-I 복합체는 상당한 분자 변형(2.5 kcal/mol)을 보였고, 이로 인해 결합 거리가 영향을 받았다.
• 시토신의 C-II 부위에서 H₂O₂는 큰 이황각 변화(변형 에너지 4.2 kcal/mol)를 겪으며 두 개의 수소 결합을 형성함으로써 안정적인 복합체를 형성하였다.
• 결과는 H₂O₂가 주요 및 소 minor 고두의 DNA 인식 부위를 효과적으로 차단하여 단백질-DNA 상호작용 및 전사 과정의 방해 가능성을 시사한다.