[논문 리뷰] Cardiac Digital Twin Pipeline for Virtual Therapy Evaluation

Julià Camps, Zhinuo Jenny Wang외 7명|arXiv (Cornell University)|2024. 01. 18.

ECG Monitoring and AnalysisMedicine인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 정상적인 CMR 및 12-lead ECG 데이터를 사용하여 환자별 심장 디지털 트윈을 자동으로 생성하는 파이프라인을 제시한다. 반응-Eikonal 모델을 활용하여 풍선망과 이온 역동성을 포함하여 전기생리학을 시뮬레이션하며, 높은 ECG 정밀도(r = 0.93)를 달성하고 임상 데이터와 일치하는 복제 치료 평가가 가능하다.

ABSTRACT

Cardiac digital twins are computational tools capturing key functional and anatomical characteristics of patient hearts for investigating disease phenotypes and predicting responses to therapy. When paired with large-scale computational resources and large clinical datasets, digital twin technology can enable virtual clinical trials on virtual cohorts to fast-track therapy development. Here, we present an automated pipeline for personalising ventricular anatomy and electrophysiological function based on routinely acquired cardiac magnetic resonance (CMR) imaging data and the standard 12-lead electrocardiogram (ECG). Using CMR-based anatomical models, a sequential Monte-Carlo approximate Bayesian computational inference method is extended to infer electrical activation and repolarisation characteristics from the ECG. Fast simulations are conducted with a reaction-Eikonal model, including the Purkinje network and biophysically-detailed subcellular ionic current dynamics for repolarisation. For each patient, parameter uncertainty is represented by inferring a population of ventricular models rather than a single one, which means that parameter uncertainty can be propagated to therapy evaluation. Furthermore, we have developed techniques for translating from reaction-Eikonal to monodomain simulations, which allows more realistic simulations of cardiac electrophysiology. The pipeline is demonstrated in a healthy female subject, where our inferred reaction-Eikonal models reproduced the patient's ECG with a Pearson's correlation coefficient of 0.93, and the translated monodomain simulations have a correlation coefficient of 0.89. We then apply the effect of Dofetilide to the monodomain population of models for this subject and show dose-dependent QT and T-peak to T-end prolongations that are in keeping with large population drug response data.

연구 동기 및 목표

• 일반적으로 확보되는 임상 영상 및 ECG 데이터에서 개인화된 심장 디지털 트윈을 자동으로 생성하는 파이프라인 개발
• 치료에 대한 환자별 전기생리학적 반응을 시뮬레이션하여 가상의 임상 시험 수행 가능화
• 단일 모델 추정이 아닌 인구 기반 추론을 통해 디지털 트윈의 매개변수 불확실성 정량화
• 빠른 반응-Eikonal 시뮬레이션을 더 현실적인 단일도메인 시뮬레이션으로 번역하여 생리학적 정밀도 향상
• 특히 도페틸리드 유도 QT 연장에 대한 약물 반응 데이터를 사용하여 파이프라인의 예측 능력 검증

제안 방법

• 심장 MRI(CMR) 데이터를 사용하여 환자별 심실 해부학적 구조를 세분화 및 메쉬 생성을 통해 구축
• 12-lead ECG에서 전기적 활성화 및 복원 매개변수를 추정하기 위해 순차적 몬테카를로 근사 베이지안 계산(SMC-ABC) 적용
• 생물학적으로 세밀한 이온 전류와 풍선망을 포함한 반응-Eikonal 모델을 사용하여 행동전위 전파 시뮬레이션
• 매개변수 불확실성을 표현하기 위해 모델 집단을 생성하여 치료 평가 시 불확실성 전파 가능
• 반응-Eikonal에서 단일도메인 시뮬레이션으로의 번역 프레임워크 개발을 통해 전기생리학적 역동성의 현실성 향상
• 임상 ECG 기록 및 알려진 약물 반응 패tern과의 교정 및 검증을 통한 시뮬레이션 보정

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표준 CMR 및 12-lead ECG 데이터만을 사용하여 완전히 자동화된 파이프라인이 환자별 심장 디지털 트윈을 생성할 수 있는가?
• RQ2 반응-Eikonal 시뮬레이션은 얼마나 높은 정밀도로 개인별 환자 ECG를 재현할 수 있는가?
• RQ3 파이프라인은 QT 연장 및 T-peak에서 T-end까지의 간격 연장과 같은 복원 매개변수에 대해 약물 복용량 의존적 효과를 얼마나 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ4 모델 매개변수의 불확실성은 가상의 치료 평가 과정에서 효과적으로 포착되고 전파될 수 있는가?
• RQ5 반응-Eikonal 결과와 비교하여 번역된 단일도메인 시뮬레이션은 임상 ECG 특징을 얼마나 잘 재현하는가?

주요 결과

• 반응-Eikonal 모델을 사용하여 건강한 여성 환자에서 시뮬레이션된 ECG와 환자 ECG 간 피어슨 상관계수 0.93를 달성
• 반응-Eikonal 모델 집단에서 유도된 단일도메인 시뮬레이션은 상관계수 0.89로 ECG를 재현
• 단일도메인 모델 집단에서의 도페틸리드 투여로 인해 임상적 약물 반응 데이터와 일치하는 복용량 의존적 QT 연장 관찰
• T-peak에서 T-end 간격 연장 역시 복용량 의존적으로 관찰되어 알려진 약리학적 효과와 일치
• 단일 모델이 아닌 모델 집단을 사용함으로써 매개변수 불확실성이 효과적으로 포착되었고, 견고한 치료 평가가 가능해짐
• 반응-Eikonal에서 단일도메인 시뮬레이션으로의 번역 과정에서 핵심 전기생리학적 특징이 유지되었으며 생물학적 현실성 향상