[논문 리뷰] Causal comparative effectiveness analysis of dynamic continuous-time treatment initiation rules with sparsely measured outcomes and death

Liangyuan Hu, Joseph W. Hogan|arXiv (Cornell University)|2019. 04. 02.

HIV/AIDS Research and Interventions참고 문헌 24인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 HIV 양성 청소년에서 연속 시간 치료 데이터, 희소한 종단적 CD4 측정치 및 사망을 결과로 사용하여 동적 치료 시작 규칙을 비교하기 위한 새로운 원인 인과 프레임워크를 제안한다. 연속 시간 치료를 위한 역확률가중치와 결측 결과를 위한 다중 임의화를 결합함으로써, 이 방법은 치료 제도 간 타당한 인과 비교를 가능하게 하며, 즉각적인 항레트로바이러스 치료(ART) 시작이 지연된 시작보다 더 낮은 사망률과 더 높은 중앙값 복합 결과를 초래함을 보여준다.

ABSTRACT

Evidence supporting the current World Health Organization recommendations of early antiretroviral therapy (ART) initiation for adolescents is inconclusive. We leverage a large observational data and compare, in terms of mortality and CD4 cell count, the dynamic treatment initiation rules for HIV-infected adolescents. Our approaches extend the marginal structural model for estimating outcome distributions under dynamic treatment regimes (DTR), developed in Robins et al. (2008), to allow the causal comparisons of both specific regimes and regimes along a continuum. Furthermore, we propose strategies to address three challenges posed by the complex data set: continuous-time measurement of the treatment initiation process; sparse measurement of longitudinal outcomes of interest, leading to incomplete data; and censoring due to dropout and death. We derive a weighting strategy for continuous time treatment initiation; use imputation to deal with missingness caused by sparse measurements and dropout; and define a composite outcome that incorporates both death and CD4 count as a basis for comparing treatment regimes. Our analysis suggests that immediate ART initiation leads to lower mortality and higher median values of the composite outcome, relative to other initiation rules.

연구 동기 및 목표

• HIV에 감염된 청소년에서 조기 항레트로바이러스 치료(ART) 시작에 대한 결론적인 증거 부족 문제를 해결하기 위해.
• 연속 시간 치료 시작, 희소한 결과 측정치, 사망 및 이탈로 인한 정지가 있는 동적 치료 제도(DTRs)를 비교하기 위한 인과 프레임워크를 개발하기 위해.
• 시간에 따라 변화하는 치료 시기, 비정기적인 CD4 측정치, 완전하지 않은 추적 관찰과 같은 복잡한 데이터 특성을 고려하여 인위적인 시간 이산화 없이 처리하기 위해.
• 사망률과 CD4 수치를 복합 결과로 포함하여 CD4 기반 DTRs(즉각적인 ART 시작 포함)의 상대적 효과를 평가하기 위해.
• 관찰 데이터에서 무작위 시험 설정을 모방할 수 있는 강력하고 모델 기반의 접근법을 제공하기 위해.

제안 방법

• 시간에 따라 변화하는 혼란 요인을 보정하기 위해 시간 축 이산화를 피하는 연속 시간 역확률가중치를 유도한다.
• CD4 수치와 사망을 위한 공동 파라메트릭 모델을 사용하여 목표 추적 시간에 대한 결측 결과를 보간하며, 비정기적인 측정과 정지 상태를 고려한다.
• 다중 임의화를 적용하여 여러 개의 완전한 데이터셋을 생성함으로써, 보간된 값의 불확실성을 유지한다.
• 각 보간된 데이터셋에 대해 역확률가중치를 적용하여 다양한 DTRs가 복합 결과에 미치는 인과 효과를 추정한다.
• 생존 상태와 CD4 수치를 조합하여 전체 치료 효과를 평가하기 위한 복합 결과를 구성한다.
• 이중 단계 추정 접근법을 사용한다: 먼저 공동 보간 모델을 적합하고, 그 다음 보간된 데이터에 가중치를 적용함으로써 표준 통계 소프트웨어와의 호환성을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 HIV에 감염된 청소년에서 즉각적인 항레트로바이러스 치료(ART) 시작이 지연된 시작보다 더 좋은 결과를 초래하는가?
• RQ2 치료 시작 시간이 연속적으로 기록되고 결과가 희소하게 측정될 경우, 동적 치료 제도 간의 인과 비교는 어떻게 수행할 수 있는가?
• RQ3 불완전한 추적 관찰이 있는 종단적 관찰 연구에서 사망 및 이탈은 치료 효과 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 비정기적인 측정과 정지 상태가 존재할 경우, 목표 시간점에서 결측된 CD4 수치는 어떻게 신뢰성 있게 보간할 수 있는가?
• RQ5 사망률과 CD4 수치를 모두 포함하는 복합 결과는 인과 프레임워크에서 DTRs를 비교하기 위한 타당한 기초가 될 수 있는가?

주요 결과

• 즉각적인 ART 시작은 지연된 시작 또는 '치료하지 않음' 제도에 비해 유의미하게 낮은 사망률과 연관되어 있다.
• 모든 임계값에서 테스트된 바, 즉각적인 ART 시작은 지연된 시작보다 복합 결과(X_q)의 중앙값을 더 높게 이끌었다.
• '치료하지 않음' 제도는 모든 시작 규칙에 비해 유의미하게 높은 사망률을 보였으며, 치료 유예의 위험성을 강조한다.
• q=350 제도에서, 구조 모델을 사용할 경우 1년 복합 결과의 분산이 209에서 180으로 13.9% 감소하여 효율성이 향상됨을 보여주었다.
• 실증적 점검 결과, 공동 보간 모델에 대한 적합도 부족의 증거가 없었으며, 이는 보간에 대한 모델의 타당성을 뒷받침한다.
• 이 방법은 인위적인 시간 이산화 없이도 연속 시간 치료 시작과 희소한 종단적 결과를 효과적으로 처리한다.