[논문 리뷰] Causal Mediation Analysis Leveraging Multiple Types of Summary Statistics Data

Yong‐Jin Park, Abhishek Sarkar외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 24.

Bayesian Modeling and Causal Inference참고 문헌 21인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 개인 수준의 데이터 없이 GWAS 및 eQTL 요약 통계 자료를 활용하여 유전자 다형성-질병 관계를 매개하는 인과적 유전자를 식별하는 베이지안 다변량 매개 분석 프레임워크인 CaMMEL을 제안한다. 고차원적이고 상관관계가 높은 유전자 변이를 모델링하고, LD 블록을 통해 혼란 요인의 영향을 제거함으로써, 다유전자 편향과 누락된 데이터 조건에서도 기존 방법보다 뛰어난 정확도를 달성한다. 시뮬레이션과 실제 사례에서 모두 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Summary statistics of genome-wide association studies (GWAS) teach causal relationship between millions of genetic markers and tens and thousands of phenotypes. However, underlying biological mechanisms are yet to be elucidated. We can achieve necessary interpretation of GWAS in a causal mediation framework, looking to establish a sparse set of mediators between genetic and downstream variables, but there are several challenges. Unlike existing methods rely on strong and unrealistic assumptions, we tackle practical challenges within a principled summary-based causal inference framework. We analyzed the proposed methods in extensive simulations generated from real-world genetic data. We demonstrated only our approach can accurately redeem causal genes, even without knowing actual individual-level data, despite the presence of competing non-causal trails.

연구 동기 및 목표

• 복합 질병에 대한 SNP 영향을 매개하는 인과적 유전자를 식별하여 GWAS의 해석 가능성을 향상시키기 위해.
• 기존 방법이 강한 가정에 의존하고 다유전자 편향, 누락된 매개변수, 혼란 요인 조건에서 실패하는 문제를 해결하기 위해.
• GWAS 및 eQTL와 같은 다양한 유형의 유전 연관 통계 자료를 통합하는 원칙적인 요약 기반 인과 추론 프레임워크를 개발하기 위해.
• 개인 수준의 유전형 데이터 접근이 불가능한 고차원적이고 상관관계가 높은 유전자 데이터에서 인과적 매개변수를 정확하게 식별하기 위해.
• 생물은행 규모의 유전 연구에 적용 가능한 강력하고 확장 가능한 인과 매개 분석 방법을 제공하기 위해.

제안 방법

• GWAS 및 eQTL 요약 통계 자료를 동시에 분석하는 베이지안 다변량 모델을 제안하여, 결과 변수와 매개변수(유전자) 변수에 대한 SNP 영향을 모델링한다.
• LD로 인한 고차원적 상관관계를 다루기 위해 스파arsity 기반 베이지안 변수 선택 기법을 사용하여 진정한 인과적 매개변수를 선별한다.
• 유전적 영향과 비유전적 혼란 요인을 분리하기 위해 두 가지 핵심 절차인 인수분해(CaMMEL-fact)와 투영(CaMMEL-proj)을 도입한다.
• 유사도 기반 블록 분해(1,703개의 독립 블록)를 적용하여 상관관계 구조를 투영하고 허위 혼란 요인 영향을 격리한다.
• 직접 영향(비매개) 효과와 매개변수를 동시에 모델링하기 위해 계층적 사전 분포 구조를 사용하여 식별 가능성을 향상시킨다.
• 요약 통계 자료의 불확실성을 고려한 가능도 기반 추론 프레임워크를 활용하여 인과 효과에 대한 사후 추론을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개인 수준의 데이터 없이 요약 기반 인과 매개 분석 프레임워크가 복합 질병에 대한 SNP 영향을 매개하는 인과적 유전자를 정확하게 식별할 수 있는가?
• RQ2 다유전자 편향, 누락된 매개변수, 측정되지 않은 혼란 요인 조건에서 이 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ3 이 프레임워크는 비유전적 요인으로 인한 허위 혼란 요인과 유전적 영향을 구분할 수 있는가?
• RQ4 베이지안 프레임워크 내에서 다수의 매개변수를 통합할 경우, 단일 유전자별 분석 방법보다 식별 성능이 어떻게 향상되는가?
• RQ5 LD 블록 투영 및 인수분해 절차가 혼란 요인과 상관관계에 대한 강건성 향상에 얼마나 기여하는가?

주요 결과

• 혼란 요인 또는 다유전자 편향이 존재할 경우 CaMMEL-proj 및 CaMMEL-fact가 다른 방법들보다 진정한 인과적 매개변수 식별에서 뚜렷한 승리를 거두었다.
• 50%의 유전자 누락 및 방향성 있는 다유전자 영향 조건에서도 CaMMEL 방법은 높은 AUPRC를 유지하지만, 단일 유전자별 방법은 심각한 정확도 저하를 겪었다.
• CaMMEL 모델에 대한 난이도 높은 추론 알고리즘이 과적합으로 인해 비매개 효과에 과도하게 반응하여 성능이 열악하게 나타났으며, 이는 체계적 정규화의 필요성을 강조한다.
• 혼란 요인을 명시적으로 모델링하지 않더라도 CaMMEL-proj는 독립된 LD 블록에 투영함으로써 비유전적 혼란 요인과 유전적 영향을 성공적으로 분리하였다.
• 모든 유전자를 관측한 시뮬레이션 조건에서 CaMMEL-proj는 혼란 요인이 존재하지 않을 경우 거의 최적의 성능을 달성하여 강건성을 확인하였다.
• 단 100개의 후보 유전자 중 하나의 유전자만 진정한 인과적 유전자일 경우에도 이 방법은 인과적 유전자 식별에 뛰어난 능력을 보였다.