[논문 리뷰] Causal network inference using biochemical kinetics

Chris J. Oates, Frank Dondelinger외 4명|arXiv (Cornell University)|2014. 05. 31.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 32인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 화학 반응 동역학에서 유도된 비선형 상미분 방정식(OEDs)을 사용하여 인과 대사 네트워크를 추론하고 동적 행동을 예측하는 완전 베이지안 프레임워크인 화학 모델 평균화(Chemical Model Averaging, CheMA)를 제안한다. 반응 그래프와 동역학적 파라미터를 모두 미지로 간주하고 이를 평균화함으로써, 진정한 반응 네트워크가 알려져 있지 않은 경우에도 강건한 네트워크 추론과 동적 예측이 가능해지며, 시뮬레이션 및 실제 인산화 단백질체 데이터에서 선형 모델보다 높은 정확도를 보여준다.

ABSTRACT

Network models are widely used as structural summaries of biochemical systems. Statistical estimation of networks is usually based on linear or discrete models. However, the dynamics of these systems are generally nonlinear, suggesting that suitable nonlinear formulations may offer gains with respect to network inference and associated prediction problems. We present a general framework for both network inference and dynamical prediction that is rooted in nonlinear biochemical kinetics. This is done by considering a dynamical system based on a chemical reaction graph and associated kinetics parameters. Inference regarding both parameters and the reaction graph itself is carried out within a fully Bayesian framework. Prediction of dynamical behavior is achieved by averaging over both parameters and reaction graphs, allowing prediction even when the underlying reactions themselves are unknown or uncertain. Results, based on (i) data simulated from a mechanistic model of mitogen-activated protein kinase signaling and (ii) phosphoproteomic data from cancer cell lines, demonstrate that nonlinear formulations can yield gains in network inference and permit dynamical prediction in the challenging setting where the reaction graph is unknown.

연구 동기 및 목표

• 비선형 생화학 반응 동역학을 기반으로 한 공동 네트워크 추론 및 동적 예측을 위한 일반적 프레임워크를 개발하는 것.
• 기본 반응 그래프가 알려져 있거나 불확실한 환경에서 네트워크 추론의 과제를 해결하는 것.
• 비선형 ODE의 구조적 비대칭성을 활용하여 선형 또는 이산 모델보다 개선된 원인 관계 추론을 수행하는 것.
• 사전에 정의된 반응 네트워크가 필요 없이 약물 치료와 같은 간섭 조건 하에서 신호 전달 동역학을 예측 모델링할 수 있도록 하는 것.
• 반응 그래프와 동역학적 파라미터의 불확실성을 통합하는 베이지안 접근을 제공하여 강건한 추론을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 방법은 반응 그래프 $G$와 동역학적 파라미터 $\bm{\theta}$에서 유도된 ODE 시스템을 사용하여 생화학적 동역학을 모델링하며, $d\bm{X}/dt = \bm{f}_G(\bm{X}, \bm{\theta})$로 표현된다.
• 완전한 베이지안 프레임워크를 적용하여 반응 그래프 $G$와 파라미터 $\bm{\theta}$를 모두 사전 분포를 가진 잠재 변수로 간주한다.
• 모델 비교 및 선택을 위해 $\bm{\theta}$에 대한 통합을 통해 주변 가능도 $p(\mathcal{D}|G)$를 계산하며, 이는 사후 분포 $p(G|\mathcal{D}) \propto p(G) \cdot p(\mathcal{D}|G)$를 통해 이루어진다.
• CheMA 1.0은 Michaelis-Menten 동역학을 구현하고, $G$와 $\bm{\theta}$의 공동 공간을 효율적으로 탐색하기 위해 메트로폴리스-인-감마 샘플링을 사용한다.
• 다양한 반응 그래프와 파라미터 조합에 대한 평균을 취함으로써 모델 불확실성 하에서도 강건한 동적 예측을 확보한다.
• 시간 경과 데이터를 활용하여 굵은 네트워크 $N$에서 간선의 주변 사후 확률을 통해 네트워크 구조와 시스템 동역학을 동시에 추론한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기본 생화학 반응 동역학에서 유도된 비선형 ODE 기반 완전 베이지안 프레임워크가 선형 또는 이산 모델보다 인과 네트워크 추론을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 진짜 반응 그래프가 알려져 있지 않거나 불확실한 경우, 얼마나 정확하게 동적 예측을 수행할 수 있는가?
• RQ3 비선형 모델이 구조적으로 비대칭이라는 점을 감안할 때, 화학 반응 동역학의 사용이 원인 관계를 식별하는 데 어떻게 기여하는가?
• RQ4 운동 파라미터가 데이터로부터 잘 식별되지 않더라도 CheMA 1.0이 네트워크 구조를 정확하게 추론할 수 있는가?
• RQ5 실제 인산화 단백질체 데이터와 시뮬레이션된 신호 전달 시스템에서 CheMA의 성능은 기존 방법과 비교해 어떻게 되는가?

주요 결과

• CheMA 1.0은 운동 파라미터의 식별성이 낮은 경우에도, 신호 전달 모델의 단백질 키나제 활성화 경로에서 정확한 인과 네트워크 구조를 성공적으로 식별했다.
• 암 세포 라인의 실제 인산화 단백질체 데이터에서, CheMA는 기존 선형 및 이산 네트워크 추론 방법보다 네트워크 정확도와 동적 예측 성능에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 모델은 물리적으로 타당한 동적 궤적—부드럽고 유계이며 음수가 아닌—을 생성하여, 동역학 모델의 예측이 해석 가능하다는 것을 입증했다.
• 운동 파라미터가 신뢰할 만하게 추정되지 못하더라도 인과 네트워크 구조는 식별 가능했으며, 이는 전체 동역학 시스템의 더 낮은 차원의, 더 강건한 사영임을 시사한다.
• 진짜 반응 그래프가 알려져 있지 않은 상황에서도 간섭(예: 약물 치료) 하에서의 동적 행동을 예측할 수 있었으며, 이는 불확실한 조건 하에서 체계 생물학에 응용 가능한 유용성을 보여주었다.
• 계산 비용이 높아 27개 단백질 시스템에 대해 12시간 이상 소요되어 매우 고차원 네트워크로의 확장성에 제약이 있었다.