[논문 리뷰] Causal organic indirect and direct effects: closer to Baron and Kenny, with a product method for binary mediators

Judith J. Lok, Ronald J. Bosch|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 12.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 41인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 바론과 케니의 고전적인 중재 접근법을 확장하여 이차적 및 직접적 인과적 효과를 일반화한 프레임워크를 제안한다. 이는 이차적 방법 추정이 이진 중재자와 함께 가능하게 하며, 이진 중재자에 대한 타당한 이차적 방법을 수립하고, ART 중단 데이터를 활용한 HIV 완치 연구에서의 유용성을 입증한다. 이는 교차 세계의 반대가정이나 중재자 간섭 가정 없이도 인과적 해석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Mediation analysis, which started with Baron and Kenny (1986), is used extensively by applied researchers. Indirect and direct effects are the part of a treatment effect that is mediated by a covariate and the part that is not. Subsequent work on natural indirect and direct effects provides a formal causal interpretation, based on cross-worlds counterfactuals: outcomes under treatment with the mediator set to its value without treatment. Organic indirect and direct effects (Lok 2016) avoid cross-worlds counterfactuals, using so-called organic interventions on the mediator while keeping the initial treatment fixed at treatment. Organic indirect and direct effects apply also to settings where the mediator cannot be set. In linear models where the outcome model does not have treatment-mediator interaction, both organic and natural indirect and direct effects lead to the same estimators as in Baron and Kenny (1986). Here, we generalize organic interventions on the mediator to include interventions combined with the initial treatment fixed at no treatment. We show that the product method holds in linear models for organic indirect and direct effects relative to no treatment even if there is treatment-mediator interaction. Moreover, we find a product method for binary mediators. Furthermore, we argue that the organic indirect effect relative to no treatment is very relevant for drug development. We illustrate the benefits of our approach by estimating the organic indirect effect of curative HIV-treatments mediated by two HIV-persistence measures, using ART-interruption data without curative HIV-treatments combined with an estimated/hypothesized effect of the curative HIV-treatments on these mediators.

연구 동기 및 목표

• 중재자가 조작될 수 없는 설정으로 인과적 유기적 간접 및 직접 효과를 일반화하여, 교차 세계의 반대가정에 의존하지 않도록 한다.
• 치료 없음에 상대적인 간섭을 통합함으로써 인과적 중재 분석을 바론과 케니의 원래 프레임워크에 더 가깝게 만든다.
• 이전에 공식적으로 확립되지 않은 이진 중재자에 대한 타당한 이차적 방법을 개발한다.
• 유기적 간섭과 치료 없음 조건을 조합하여 자료가 부족한 설정에서 간접 효과 추정을 가능하게 한다.
• 특히 HIV 완치 치료제에 있어서, 치료 없음에 상대적인 유기적 간접 효과의 인과적 역할을 규명한다.

제안 방법

• 치료 없음(=0)으로 고정된 초기 치료와 조합된 중재자에 대한 유기적 간섭을 일반화한다.
• 치료-중재자 상호작용이 존재할 경우에도 선형 모델에서 유기적 간접 및 직접 효과에 대한 이차적 방법을 유도한다.
• 측정되지 않은 혼란요인, 일관성, 조건부 독립성 가정 하에 관측 데이터에 중재 공식을 적용한다.
• 두 단계 모델링 접근법을 사용한다: 첫 번째로 치료가 중재자에 미치는 영향을 추정(중재 모델), 두 번째로 중재자 및 혼란요인의 결과에 대한 영향을 추정(결과 모델).
• 특히 로지스틱 회귀에서 분리 문제가 발생할 수 있는 설정에서 간접 효과의 표준 오차와 신뢰구간을 추정하기 위해 부트스트랩 재표본 추출을 사용한다.
• 이 방법을 ART 중단 데이터에 적용하여 바이러스 재발을 결과로, HIV 지속성 지표(예: CA HIV-RNA, SCA HIV-RNA)를 중재자로 모델링하고, 치료 이전 혼란요인(예: NNRTI 사용, 최저 CD4)을 고려한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 치료 없음에 상대적인 간섭을 포함하여 유기적 간접 및 직접 효과를 일반화할 수 있는가? 이는 바론과 케니의 원래 접근에 더 가깝게 만든다.
• RQ2 치료-중재자 상호작용이 존재할 경우에도 선형 모델에서 유기적 간접 및 직접 효과에 대한 이차적 방법이 성립하는가?
• RQ3 의료 생물학 연구에서 흔한 이진 중재자에 대해 타당한 이차적 방법을 수립할 수 있는가?
• RQ4 자료가 부족한 설정(예: 초기 단계의 HIV 완치 임상 시험)에서 치료 없음에 상대적인 유기적 간접 효과를 어떻게 추정할 수 있는가?
• RQ5 HIV 지속성 생물지표가 치료적 HIV 치료제가 ART 중단 후 바이러스 재발에 미치는 영향을 매개하는 데 어떤 인과적 역할을 하는가?

주요 결과

• 치료-중재자 상호작용이 존재하더라도 선형 모델에서 유기적 간접 및 직접 효과에 대한 이차적 방법이 성립함을 입증하여, 이 방법의 적용 범위를 넓혔다.
• 이진 중재자에 대한 공식적 이차적 방법을 유도하고 검증하여, 중재자가 이진일 경우(예: 분석 한계 이하) 간접 효과 추정이 가능해졌다.
• 치료 없음에 상대적인 유기적 간접 효과는 약물 개발, 특히 치료적 HIV 치료제 평가에 매우 관련성이 높음을 입증했다.
• HIV 적용 분석에서, CA HIV-RNA가 분석 한계 이하일 경우, NNRTI 사용을 조정한 결과, 주 4에서 바이러스 억제의 오즈 오즈는 2.7(95% 신뢰구간: 1.2, 6.0)이었다.
• 주 8에서는 CA HIV-RNA가 분석 한계 이하일 경우, 최저 CD4 ≤ 500을 조정한 결과, 바이러스 억제의 오즈 오즈는 9.0(95% 신뢰구간: 2.5, 32)이었다.
• 간접 효과 추정치의 부트스트랩 분포는 약간의 정규분포 형태를 띠었으며, 일부 모델에서의 데이터 분리 문제에도 불구하고 신뢰할 수 있는 추론이 가능함을 시사했다.