[논문 리뷰] Cell fate reprogramming by control of intracellular network dynamics

Jorge Gómez Tejeda Zañudo, Réka Albert|arXiv (Cornell University)|2014. 08. 24.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 65인용 수 27

한 줄 요약

이 논문은 세포 내 네트워크의 구조적 및 기능적 정보를 통합하여 세포 운명을 재프로그래밍하기 위한 최소한의 일시적 간섭을 식별하는 네트워크 제어 프레임워크를 제안한다. 논리적 동적 모델에서 특정 노드를 대상으로 함으로써, 이 방법은 100%의 효과성을 달성하여 세포를 원하는 상태로 이끈다—백혈병 및 T세포 분화 네트워크에서 실험적으로 지지되는 목표를 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Identifying control strategies for biological networks is paramount for practical applications that involve reprogramming a cell's fate, such as disease therapeutics and stem cell reprogramming. Here we develop a novel network control framework that integrates the structural and functional information available for intracellular networks to predict control targets. Formulated in a logical dynamic scheme, our approach drives any initial state to the target state with 100% effectiveness and needs to be applied only transiently for the network to reach and stay in the desired state. We illustrate our method's potential to find intervention targets for cancer treatment and cell differentiation by applying it to a leukemia signaling network and to the network controlling the differentiation of helper T cells. We find that the predicted control targets are effective in a broad dynamic framework. Moreover, several of the predicted interventions are supported by experiments.

연구 동기 및 목표

• 복잡한 생물학적 네트워크에서 세포 운명 재프로그래밍을 위한 최소한의 효과적인 제어 타겟을 식별하는 과제를 해결한다.
• 스위치처럼 작동하는 비선형 대규모 생물학적 시스템에서 전통적 제어 이론의 한계를 극복한다.
• 제어 전략의 정밀도를 향상시키기 위해 네트워크의 구조적 구조와 정성적 조절 기능 정보를 통합한다.
• 일시적이고 영구적이지 않은 간섭을 통해 목표 상태로 세포를 100% 효과적으로 이끄는 방법을 개발한다.
• 실제 생물학적 네트워크—T-LGL 백혈병 및 보조 T세포 분화 네트워크—에서 이 방법을 검증하여 다양한 동적 모델에서의 강건성을 보여준다.

제안 방법

• 힐 동역학을 사용한 부울 유사 조절 함수를 활용한 논리적 동적 네트워크 모델로 세포 운명 재프로그래밍을 수식화한다.
• 방향성 상호작용 네트워크에서 안정된 무늬와 피드백 정점 집합을 분석하여 제어 타겟을 식별한다.
• 선택된 노드의 발현 또는 활성도를 일시적으로 원하는 값(예: 케이스/오프)으로 고정하여 간섭을 적용한다.
• 다양한 힐 계수와 매개변수 변화에 대해 동적 시뮬레이션을 수행하여 간섭의 효과성을 테스트한다.
• T-LGL 백혈병 및 T세포 신호 전달 네트워크의 미분방정식 모델을 사용하여 예측를 검증한다.
• 매개변수 변화(예: τi, θi)와 간섭 수준 근처의 고정된 노드 값에서 간섭의 강건성을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 네트워크 구조와 정성적 조절 기능 정보를 통합한 제어 프레임워크는 세포 운명 재프로그래밍을 위한 최소한의 효과적인 간섭 타겟을 식별할 수 있는가?
• RQ2 다양한 동적 모델에서 일시적 간섭은 세포 네트워크를 목표 상태로 이끄는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ3 매개변수 불확실성과 다양한 운동학적 매개변수 변화 상황에서 예측된 제어 타겟은 여전히 효과적인가?
• RQ4 예측된 간섭은 실제 생물학적 시스템에서 실험 관찰과 일치하는가?
• RQ5 이 방법은 백혈병 및 T세포 분화와 같은 복잡한 네트워크에서 생물학적으로 타당하고 효과적인 제어 타겟을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 소수의 노드에 대한 일시적 간섭만으로 네트워크를 목표 상태로 100% 효과적으로 이끈다.
• T-LGL 백혈병 네트워크에서 {SPHK1=OFF}와 같은 간섭은 다양한 힐 계수에서 미분방정식 모델을 통해 100%의 세포사멸을 유도했다.
• T세포 분화 네트워크에서는 {FOXP3=ON} 및 {STAT3=OFF}와 같은 간섭이 높은 성공률로 Treg나 Th17 운명으로 세포를 이끌었다.
• 노드 값이 간섭 수준 근처(예: 0.1/0.9 또는 0.4/0.6)로 고정된 경우에도 예측된 간섭은 효과를 유지했으며, 세포사멸 유도에서 99.9% 이상의 성공률 기록했다.
• SPHK1 및 FOXP3와 같은 몇몇 예측된 타겟은 실험적 증거에 의해 지지되어 생물학적 신뢰도를 높였다.
• 이 방법은 T-LGL 네트워크에서 오직 5개의 노드만을 핵심으로 식별하여 전체 네트워크 제어 전략에 비해 높은 효율성을 보였다.