[논문 리뷰] Chaotic Gene Regulatory Networks Can Be Robust Against Mutations and Noise

Volkan Sevi̇m, Per Arne Rikvold|arXiv (Cornell University)|2007. 11. 09.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 유전자 조절 네트워크가 유전적 돌연변이와 환경적 노이즈에 대해 높은 내성을 보일 수 있음을 보여주며, 안정된 동역학만 내성이를 부여한다는 전제를 도전한다. 진화 시뮬레이션과 상태공간 분석을 통해 저자들은 최적의 표현형을 향한 안정화 선택이 혼돈적인 동역학—특히 큰 안정기저를 가진 네트워크—를 유도함으로써, 외부 자극에도 기능적 안정성을 유지함을 밝혀냈다.

ABSTRACT

Robustness to mutations and noise has been shown to evolve through stabilizing selection for optimal phenotypes in model gene regulatory networks. The ability to evolve robust mutants is known to depend on the network architecture. How do the dynamical properties and state-space structures of networks with high and low robustness differ? Does selection operate on the global dynamical behavior of the networks? What kind of state-space structures are favored by selection? We provide damage propagation analysis and an extensive statistical analysis of state spaces of these model networks to show that the change in their dynamical properties due to stabilizing selection for optimal phenotypes is minor. Most notably, the networks that are most robust to both mutations and noise are highly chaotic. Certain properties of chaotic networks, such as being able to produce large attractor basins, can be useful for maintaining a stable gene-expression pattern. Our findings indicate that conventional measures of stability, such as the damage-propagation rate, do not provide much information about robustness to mutations or noise in model gene regulatory networks.

연구 동기 및 목표

• 최적의 표현형을 향한 안정화 선택 하에서 유전자 조절 네트워크의 동역학적 특성이 어떻게 변화하는지 이해한다.
• 모델 네트워크에서 돌연변이와 노이즈에 대한 내성이 순서적인가 아니면 혼돈적인 동역학과 관련이 있는지 조사한다.
• 손상 전파 속도와 같은 전통적인 안정성 측정법이 진화한 네트워크의 내성을 예측하는 데 얼마나 유용한지 판단한다.
• 특히 안정기저 크기와 같은 상태공간 구조가 어떻게 기능적 표현형의 내성을 가능하게 하는지 탐구한다.
• 일般적으로 불안정성과 연관되지만, 생물학적 네트워크에서 안정적인 기능적 내성을 뒷받침할 수 있는 혼돈적 동역학의 가능성을 평가한다.

제안 방법

• 목표 정적 유전자 발현 패턴을 향한 안정화 선택을 적용한 유전자 알고리즘을 사용해 모델 유전자 조절 네트워크를 진화시켰다.
• 조절 가능성 있는 연결성을 가진 랜덤 부울 네트워크(RBNs)를 사용해 유전자 조절 역학을 시뮬레이션하는 프레임워크를 활용했다.
• 돌연변이 이후 네트워크를 통해 퍼진 흐트러짐의 정도를 정량화하기 위해 손상 전파 분석을 수행했다.
• 상태공간의 광범위한 통계 분석을 수행했으며, 초기 상태와 최종 상태 사이의 하밍 거리 분포를 포함했다.
• 진화한 네트워크와 무작위로 생성한 대조군을 비교해 선택이 동역학적 행동과 내성에 미친 영향을 분리 분석했다.
• 소규모 외부 자극에 대한 저항력을 평가하기 위해 표적 안정기저의 크기와 일시적 시간 분포를 측정해 노이즈에 대한 내성을 평가했다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최적의 표현형을 향한 안정화 선택이 유전자 조절 네트워크의 전반적 동역학적 행동에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 진화한 네트워크에서 혼돈적 동역학과 돌연변이 및 노이즈에 대한 내성 간에 상관관계가 있는가?
• RQ3 손상 전파 속도와 같은 전통적인 안정성 측정법이 돌연변이 또는 노이즈 내성에 대해 신뢰성 있게 예측할 수 있는가?
• RQ4 안정기저 크기나 안정기저의 수와 같은 상태공간의 어떤 구조적 특성이 내성 네트워크에서 선택을 받는가?
• RQ5 혼돈적 동역학은 일반적으로 불안정성과 연관되지만, 구조적 및 동역학적 자극에도 불구하고 안정적인 표현형을 유지할 수 있는가, 만약 그렇다면 어떤 메커니즘을 통해 이루어지는가?

주요 결과

• 돌연변이와 노이즈에 가장 높은 내성을 보이는 네트워크는 예상과는 달리 매우 혼돈적인 동역학을 보였다.
• 표현형 내성의 진화는 네트워크의 전반적 동역학적 행동에 거의 영향을 주지 않으며, 혼돈적 특성을 유지한다.
• 혼돈적인 네트워크에서 큰 안정기저는 내성의 핵심적인 구조적 특징이며, 이는 외부 자극에도 불구하고 목표 표현형으로 수렴할 수 있도록 해준다.
• 노이즈에 대한 내성(소규모 자극에 대한 저항력)과 돌연변이에 대한 내성 간에 강한 상관관계가 있어, 이 두 특성이 함께 진화했음을 시사한다.
• 손상 전파 속도와 같은 전통적인 안정성 지표는 진화한 유전자 조절 네트워크의 내성 예측에 거의 도움이 되지 않는다.
• budding yeast 세포주기 네트워크의 관측된 큰 안정기저(전체 상태공간의 86%)와 혼돈적 특성은 본 연구의 결과와 일치하여, 실제 생물학적 시스템에서 혼돈적 동역학의 중요성을 뒷받침한다.