[논문 리뷰] Characteristic, completion or matching timescales? An analysis of temporary boundaries in enzyme kinetics

Justin Eilertsen, Wylie Stroberg외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 09. 11.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 47인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 스케일링과 제도 분할에 사용되는 특성 시간스케일과, 효소 반응 역학의 빠른 일시적 행동에서 정 steady-state 행동으로 전이되는 시점을 추정하는 데 핵심적인 매칭 시간스케일을 구분한다. Tikhonov–Fenichel 이론을 사용하여 매칭 시간스케일을 유도하며, 특히 네 개의 별도된 시간스케일을 가진 보조 효소 메커니즘과 같은 다중 시간스케일 시스템에서 특성 시간스케일보다 정점 효소 복합체 형성과 최대 생성 속도를 더 잘 예측함을 보여준다.

ABSTRACT

Scaling analysis exploiting timescale separation has been one of the most important techniques in the quantitative analysis of nonlinear dynamical systems in mathematical and theoretical biology. In the case of enzyme catalyzed reactions, it is often overlooked that the characteristic timescales used for the scaling the rate equations are not ideal for determining when concentrations and reaction rates reach their maximum values. In this work, we first illustrate this point by considering the classic example of the single-enzyme, single-substrate Michaelis--Menten reaction mechanism. We then extend this analysis to a more complicated reaction mechanism, the auxiliary enzyme reaction, in which a substrate is converted to product in two sequential enzyme-catalyzed reactions. In this case, depending on the ordering of the relevant timescales, several dynamic regimes can emerge. In addition to the characteristic timescales for these regimes, we derive matching timescales that determine (approximately) when the transitions from initial fast transient to steady-state kinetics occurs. The approach presented here is applicable to a wide range of singular perturbation problems in nonlinear dynamical systems.

연구 동기 및 목표

• 효소 동역학에서 특성 시간스케일과 매칭 시간스케일 간의 개념적 및 실용적 차이를 명확히 하기.
• 특성 시간스케일은 스케일링과 제도 정의에 유용하지만, 정점 [ES] 또는 최대 생성 속도와 같은 주요 동역학 사건이 발생하는 시점을 예측하지 못함을 보여주기.
• 복잡한 효소 메커니즘에서 정 steady-state 행동의 시작을 정확히 추정할 수 있는 매칭 시간스케일을 유도하고 검증하기.
• 고전적인 Michaelis–Menten 메커니즘을 넘어서, 네 개의 별도된 시간스케일을 가진 더 복잡한 보조 효소 반응으로 분석를 확장하기.
• 비선형 동역학계에서의 싱귤러 섭동 문제에 일반화 가능한 매칭 시간스케일을 식별하는 프레임워크 제공하기.

제안 방법

• 기하학적 싱귤러 섭동 이론(GSPT)과 Tikhonov–Fenichel 이론을 적용하여 효소 메커니즘의 느린/빠른 동역학을 분석한다.
• 단일 고정점 주변 선형화를 통해 단위 행렬의 주요 고유값의 역수를 사용하여 특성 시간스케일을 유도한다.
• 빠른 일시적 단계가 끝나고 느린 동역학이 支배하는 시점을 매칭 시간스케일로 정의하며, 이는 빠른 변수가 준정적 상태에 도달하는 조건에서 유도된다.
• 일致한 점근적 분석을 사용하여 모든 시간스케일에 대해 유효한 복합 해를 구성함으로써 균일한 정확도를 확보한다.
• 질량 작용 법칙 방정식의 수치 시뮬레이션을 수행하여 분석적 예측을 검증하고, 영향선과의 상대적 궤적 행동을 시각화한다.
• 보조 효소 메커니즘에서 네 개의 시간스케일(tc1, ts1, tc2, ts2)에 대한 여러 순서를 고려하여 서로 다른 동역학 제도를 매핑한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 왜 특성 시간스케일은 효소-기질 복합체 농도가 정점에 도달하는 시점을 예측하지 못하는가?
• RQ2 빠른 일시적 행동에서 정 steady-state 동역학으로의 전이를 정의하기 위해 매칭 시간스케일을 엄밀하게 유도할 수 있는가?
• RQ3 다단계 효소 메커니즘, 예를 들어 네 개의 시간스케일을 가진 보조 효소 반응에서 시간스케일 순서의 차이가 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ4 매칭 시간스케일은 정점 생성 속도 형성과 같은 관측 가능한 동역학 사건과 어떻게 관련되는가?
• RQ5 Tikhonov–Fenichel 이론의 프레임워크를 복잡한 비선형 효소 메커니즘에서 매칭 시간스케일을 체계적으로 도출하는 데 적용할 수 있는가?

주요 결과

• Michaelis–Menten 메커니즘에서 확립된 빠른 시간스케일은 특성 시간스케일이며, 시간을 빠른 제도와 느린 제도로 정확히 분할하지만, 효소-기질 복합체가 정점에 도달하는 순간을 예측하지 못한다.
• Michaelis–Menten 메커니즘의 매칭 시간스케일은 t∗c1 = −tc1 ln(tc1/ts1)로 유도되며, 이는 빠른 일시적 단계가 끝나고 정 steady-state 동역학이 시작되는 시간을 추정한다.
• 보조 효소 메커니즘에서는 네 개의 시간스케일(tc1, ts1, tc2, ts2)에 대해 여섯 가지의 서로 다른 순서가 존재하며, 각각 다른 동역학적 행동을 유도하며, 이에 따라 고유한 매칭 시간스케일이 필요하다.
• 보조 메커니즘의 지연 시간—최대 생성 속도 형성에 소요되는 시간—은 시스템의 느린 변수의 매칭 시간스케일과 정확히 일치한다.
• 수치 시뮬레이션은 매칭 시간스케일 이후에 궤적이 영향선에 가까이 따라가는 것으로 확인되었으며, 이는 분석적 예측을 검증한다.
• 이 프레임워크는 비선형 동역학계에서의 다른 싱귤러 섭동 문제에 일반화 가능하며, 특히 다수의 상이한 시간스케일을 가진 시스템에 대해 유용하다.